高胰島素血症細胞模型和雄激素促進胰腺β細胞分化研究獲進展

6 月 9 日，NPG 系列期刊《科學報告》（Scientific Reports）在線發表了科學院廣州生物醫藥與健康研究院李尹雄課題組郭東升等的最新研究成果 Modeling Congenital Hyperinsulinism with ABCC8-Deficient Human Embryonic Stem Cells Generated by CRISPR/Cas9，該研究建立了 KATP 通道失活型先天性高胰島素血症幹細胞模型並通過胰島β細胞分化在體外模擬了先天性高胰島素血症的相關臨床癥狀。

先天性高胰島素血症是由基因突變引發的胰島β細胞過量分泌胰島素所導致的高胰島素低血糖綜合征，發病率在 1 /25000-1/50000 之間，其主要分子病理基礎是 ABCC8 和 KCNJ11 基因突變，導致它們分別編碼的 KATP 通道蛋白 SUR1 和 Kir6.2 亞基的功能異常。儘管先天性高胰島素血症的小鼠模擬已有報道，但目前仍缺乏人源化的體外細胞株病理模型。

該研究利用 CRISPR/Cas9 技術，在胚胎幹細胞株 H1 的基礎上，建立 ABCC8 基因失活突變細胞株。與野生型細胞株相比，ABCC8 突變細胞株定向誘導分化的胰島β樣細胞具有更高的胰島素和 C - 肽分泌效率，較好地在體外複製出先天性高胰島素症的臨床表現，文章進一步分析 ABCC8 突變胰島β樣細胞對各種不同促進或移植胰島素分泌藥物的反應，為體外高通量藥物篩選模型提供了基礎。

6 月 8 日，李尹雄課題組的劉海坤等在期刊 Plos One 在線發表了一篇關於提高人 iPS 細胞定向分化成胰島β細胞效率以及機理的文章 Testosterone improves the differentiation efficiency of insulin-producing cells from human induced pluripotent stem cells。課題組通過與廣州復大醫院的合作，他們收集到一位男性多發性內分泌腫瘤綜合征的病人，其胰腺癌併發高雄激素、高胰島素、低血糖的臨床表型，這個系列的表現在其它兩種遺傳病中也表現出高度類似的臨床癥狀，高雄激素 / 高胰島素 / 低血糖偶聯出現，這兩種遺傳病分別是多囊卵巢綜合征 (PCOS) 和先天性腎上腺增生症(CAH)，受到這些臨床現象的啟發，針對業界多能性幹細胞的胰腺 beta 細胞分化效率低的問題，該課題發現雄激素可以將β細胞的分化效率提高 3 倍並解釋了其背後的機理，該項研究不僅在方法學上優化了現有方案，更重要的是為解釋一些遺傳病的偶聯癥狀，尤其是為臨床使用雄激素改善胰島β細胞功能治療 II 型糖尿病的臨床措施提供了一定的基礎醫學支持。

以上兩個研究由中組部千人計劃、國家重大科學研究計劃和廣東省科技計劃等項目經費支持。