腸促胰素類藥物的不良反應

正常人口服葡萄糖刺激胰島素分泌的量明顯大於靜脈給予等量葡萄糖所引起的胰島素釋放，這種現象被命名為「腸促胰素效應」。這是由於進食刺激了胃腸道，使其分泌腸促胰島激素，包括胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)。

研究顯示，2型糖尿病患者不僅有β細胞功能喪失，其腸促胰素效應也顯著降低，導致GLP-1分泌水平顯著下降，餐后胰島素釋放延遲和減少，進而血糖水平增高。目前的研究證實，GLP-1及其類似物具有促進β細胞增殖、抑制β細胞凋亡，血糖依賴性的促進胰島素分泌，改善β細胞功能，抑制胰高糖素不恰當分泌，降低體重、血壓、三醯甘油以及保護心血管等作用，有可能延緩糖尿病及併發症的進展。

目前數據顯示，相對長期的實現血糖控制，是糖尿病治療新的靶點。這類藥物主要包括GLP-1類似物或受體激動劑以及DPP-4酶抑製劑。GLP-1類似物或受體激動劑與人GLP-1的氨基酸序列部分同源，與GLP-1受體具有高度親和，從而產生與生理性GLP-1類似的藥理作用；DPP-4抑製劑可通過抑制DPP-4酶的活性，減少GLP-1的降解，從而延長內源性GLP-1的半衰期。腸促胰激素類藥物現已用於2型糖尿病患者的治療，但在其廣泛應用的同時不良反應也逐漸顯現，現歸納如下。

【腸促胰素類藥物一般不良反應】

1.胃腸道反應

腸促胰素類藥物最常見的不良反應為胃腸道反應，多為輕、中度，包括噁心、嘔吐、便秘、腹瀉等。胃腸道不良反應與劑量有量效關係，隨著治療的繼續和時間的推移，噁心、嘔吐發生率及其嚴重程度都隨之下降。艾塞那肽報道最多的不良反應是噁心和嘔吐，然而研究顯示，因胃腸道不良反應而導致的艾塞那肽的停葯率一直低且穩定。同樣，關於利拉魯肽報道最多的不良事件也是胃腸道反應。10%～30%的患者出現噁心、腹瀉和嘔吐。1/7的患者出現噁心，但多為暫時性，通常能在6～12周的時間內下降到低於10%。Sitagliptin耐受性好，很少引起噁心、嘔吐，原因是DPP-4抑製劑所達到的內源性GLP-1的水平在正常生理範圍內，不足以引起噁心反應。長效GLP-1受體激動劑相對較少出現胃腸道反應或者反應輕微。

首次使用GLP-1類似物或受體激動劑時，應該採取低劑量開始，逐漸增加劑量的用藥方式。對於使用GLP-1類似物或受體激動劑治療的患者，如果噁心、嘔吐已經成為治療的困擾，建議暫時減量，直至耐受性提高。噁心、嘔吐反應特別嚴重者，建議暫緩用藥，或在第一個月內保持低劑量。如患者用的是艾塞那肽，建議餐前使用，並提前告知其不良反應，使其做好心理準備。同時告知患者應用該類藥物所引起的體重下降與其胃腸道不良反應無關。艾塞那肽不推薦在餐后應用，即使患者忘記在餐前應用，也不應該在餐後補上，而是要等到下一餐前再恢復用藥。

2.低血糖反應

GLP-1對胰島素的促分泌作用及對胰高糖素的抑制作用是血糖依賴性的，當血糖濃度低於4～5mmol/L時，GLP-1這兩方面的作用均受到抑制。因而腸促胰素類藥物很少發生低血糖反應。GLP-1對血糖的依賴性可能與胞內ATP濃度相關。當艾塞那肽與磺脲類降糖葯合用時，低血糖的發生風險會相應增加。但是，相比單用胰島素或者艾塞那肽與二甲雙胍聯合用藥，艾塞那肽的使用並不增加低血糖的發生風險。DPP-4抑製劑發生低血糖的風險更低，目前很少有報道。

低血糖影響患者的降糖依從性，有可能導致嚴重事件，臨床醫師應盡量降低低血糖的發生風險及嚴重程度。在為糖尿患者選擇適合的藥物時，應對影響其病情的生活方式等因素進行全面的評估，如營養狀況、欲達到的體重目標及日常活動量等。肝、腎功能受損的老年2型糖尿病患者更容易發生治療相關的低血糖。在選擇與磺脲類聯合用藥時，應及時檢測血糖水平並根據血糖水平及病情調整磺脲類藥物劑量，減低磺脲類葯的劑量可降低低血糖的發生率。儘管腸促胰素類藥物低血糖發生率低，臨床醫師仍應警惕嚴重低血糖的發生，並在嚴重低血糖發生時及時給予正確處理。

【GLP-1受體激動劑特殊不良反應】

1.急性胰腺炎及用藥注意

2008年Ahmad等人報道了30個使用艾塞那肽的糖尿病患者發生急性胰腺炎的病例。作者指出，這些病例中至少有90%的病例本身有導致急性胰腺炎的其他病因。美國食品和藥品管理局(FDA)審核了35～40例與艾塞那肽相關的急性胰腺炎，至少有6例為出血性或壞死性，其中有兩例死亡。與利拉魯肽相關的胰腺炎也有報道，包括致死性的和非致死性的，出血性的和壞死性的胰腺炎。儘管有相關報道，但是安全監測系統的數據並不能得出腸促胰素類藥物導致急性胰腺炎的直接證據。GLP-1和急性胰腺炎的直接因果關係還不能完全確立。糖尿病本身就是引起急性胰腺炎的重要因素。糖尿病患者患急性胰腺炎的風險是非糖尿病患者的3倍，年輕的2型糖尿病患者(年齡<45歲)患急性胰腺炎的風險增加到5倍多。另外，與糖尿病相關的高三醯甘油血症和膽石症也都可能是急性胰腺炎的誘因。在2型糖尿病患者的治療過程中經常使用的其他藥物，比如磺脲類、他汀類、貝特類和一些抗高血壓的藥物(包括血管緊張素轉化酶抑製劑、血管緊張素受體阻滯劑)均可引起急性胰腺炎。關於GLP-1受體激動劑引起急性胰腺炎的機制仍然需要進一步的研究。同時研究也提示GLP-1受體類似物或激動劑也有導致胰腺腫瘤風險增加的可能。

對於初次使用GLP-1的患者，隨著用藥劑量的增加，建議醫師密切觀察患者情況，留意急性胰腺炎的一些癥狀和跡象，最典型的是持續嚴重的腹部疼痛，可放射到背部，伴或不伴有噁心、嘔吐。當懷疑有急性胰腺炎時，應用艾塞那肽和利拉魯肽的患者均應停葯觀察。一旦確診為急性胰腺炎，將不能再恢復艾塞那肽的用藥。有急性胰腺炎病史的患者則應慎用艾塞那肽和利拉魯肽。

2.甲狀腺髓樣癌及用藥注意

嚙齒類動物實驗發現，利拉魯肽可導致受試動物甲狀腺髓樣癌風險增加，但這一結論在靈長類動物實驗中並沒有得到證實。嚙齒類動物試驗中，按照1天1次的劑量給小鼠皮下注射利拉魯肽，發現小鼠的甲狀腺C細胞增生、血清降鈣素水平增高，當用8倍於人類正常劑量的利拉魯肽對小鼠進行長期注射時，可誘導出了甲狀腺髓樣癌。但並沒有直接的證據證明利拉魯肽可引起人類患甲狀腺髓樣癌。研究者認為，出現這一現象的主要原因很可能是人類甲狀腺C細胞上的GLP-1受體的表達較嚙齒類動物低。大多數動物實驗證實，長效GLP-1受體激動劑更容易引發甲狀腺髓樣癌，說明甲狀腺髓樣癌的發生與持續的GLP-1受體活動有關，持續的GLP-1受體活動刺激了降鈣素的分泌和C細胞的增生，從而導致甲狀腺髓樣癌的發生。由於人類與嚙齒類動物的甲狀腺GLP-1系統在生物學上存在很大的不同，很難得出「基於GLP-1的治療會增加患者患甲狀腺髓樣癌的風險」這一結論。

為減少使用GLP-1類似物或受體激動劑的糖尿病患者患甲狀腺髓樣癌的風險，患有多發性內分泌系統腺瘤的患者以及有甲狀腺髓樣癌家族史的患者，禁忌使用利拉魯肽治療。

3.腎功能損害及用藥注意

雖然目前並沒有臨床前研究或者臨床研究證實艾塞那肽具有腎毒性，但是已有報道稱有患者使用艾塞那肽治療后出現了腎功能的改變。這些改變包括血清肌酐水平升高、腎損害、加劇慢性腎功能衰竭和急性腎功能衰竭，有時需要透析和腎移植。臨床研究顯示，艾塞那肽主要經腎臟代謝，人體平均表觀清除率為每小時9.1L，消除半衰期為2.4h。輕中度腎功能不全患者(肌酐清除率每分鐘30～80ml)注射本品后，清除率僅輕微下降，故不需要調整劑量。但需要透析的晚期腎病患者，本品清除率可下降至每小時0.9L。

嚴重腎功能損害(肌酐清除率小於30ml/min)的糖尿病患者禁用艾塞那肽。根據最近的藥物動力學研究，伴有輕中度腎功能損害的2型糖尿病患者可以使用標準利拉魯肽治療方案，但是關於利拉魯肽可以在更為嚴重的腎功能損害病例中使用的研究仍然很有限。利拉魯肽不經肝腎代謝，目前，對於利拉魯肽在肝腎功能衰竭患者中的使用情況還沒有專門的研究。因此，在這些特殊患者群體中，並沒有減少利拉魯肽劑量的建議。

4.藥物抗體產生及用藥注意

研究者觀察到，使用艾塞那肽或者利拉魯肽的患者體內有抗體產生。9%的使用利拉魯肽的患者及38%的使用艾塞那肽(1天2次)的患者，產生了對抗這些藥物的抗體。一項有295個2型糖尿病患者參加的研究發現，艾塞那肽1周1次療法要比1天2次療法產生的抗體滴度更高。然而在這項研究中，抗體滴度的形成並沒有影響藥物的降血糖效應，並且抗體滴度在6～14周內維持不變，在接下來的16周內逐漸減少(本項研究共30周)。在利拉魯肽的臨床試驗中，對於大多數患者，抗體滴度的出現並不影響治療效果，但是一些有過高抗體滴度的患者，治療效果也受到了影響，他們出現了血管性水腫、過敏性反應、蕁麻疹或者全身性瘙癢症。

人體內產生的針對治療性蛋白的抗體，會中和治療性蛋白從而削弱藥物療效，也可以引發各種不良事件，這些不良事件可以是輕微的注射點反應，也可以是威脅生命的過敏性反應。與內源性蛋白結構相似度越高，產生的抗體滴度越小。利拉魯肽與GLP-1在結構上有97%的同源性，而艾塞那肽只有53%。使用艾塞那肽治療后產生高抗體滴度的患者，在轉向利拉魯肽治療后，降血糖效應沒有受影響，由此證明利拉魯肽中和抗體的產生臨床個意義不大，無生物學相關性。臨床醫師需注意因抗體產生而出現的嚴重的過敏性反應，並在出現時給予及時正確的處理。

【DPP-4抑製劑不良反應及用藥注意】

1.胰腺炎、胰腺腫瘤及用藥注意

最近的一項臨床前研究證實，用Sitagliptin處理過的轉基因鼠過表達了人胰淀素基因，並出現了胰腺炎的組織學表現。根據最近發表的一項研究結論(該研究使用「不良反應報告系統」)，用Sitagliptin治療使糖尿病患者患胰腺炎的風險增大了6倍，Sitagliptin治療相關的胰腺癌的報道也越來越多。Elashoff等人得出的結論是Sitagliptin的使用與報道的胰腺炎和胰腺癌事件是相關的，然而幾周以後，作者用同樣的數據並沒有證實Sitagliptin與胰腺癌的發生有關。最近的一項檢測報告以及對19個臨床試驗組進行的一個meta分析(10246例2型糖尿病患者，治療兩年)，也沒有證實Sitagliptin的治療會增加胰腺炎的發病率。DPP-4抑製劑在特定的實驗條件下可能會誘導嚙齒類動物胰腺的化生，但是關於該類藥物導致胰腺炎的科學證據仍不完整，需要進一步的研究。

對於服用該類藥物的糖尿病患者，臨床醫師應持續對其監測，當出現胰腺炎癥狀時應仔細排除引起急性胰腺炎的其他原因。有急性胰腺炎病史或者高三醯甘油血症的患者，禁用此類藥物。

2.腎功能損傷及用藥注意

Sitagliptin是第一個被FDA批准的DPP-4抑製劑，FDA建議其劑量是1天1次。Sitagliptin主要經腎臟代謝，在腎功能正常的患者，Sitagliptin79%以原形的形式經腎臟清除。因此，中重度腎功能不全的患者建議調整劑量。終末期腎病患者則需要血液透析或腹膜透析。Vildagliptin和Saxagliptin禁用於肌酐清除率小於50ml/min的患者，Linagliptin用於腎功能不全的患者時無需劑量調整。

3.誘發感染、過敏反應、頭痛及用藥注意

鼻咽炎、呼吸道感染及頭痛是DPP-4抑製劑最常見的不良反應，另外，據臨床觀察，服用DPP-4抑製劑者泌尿道感染率也增高。理論上，DPP-4抑製劑可以干擾免疫系統的功能，早期已有報道稱服用該類藥物的患者患呼吸道感染的幾率增加。Sitagliptin相關的不良反應包括過敏反應、頭疼、血管性水腫、皮膚剝脫症如Stevens-Johnson綜合征。DPP-4在體內裂解多個底物，這可能是Sitagliptin出現少見的免疫系統不良反應的原因。由於DPP-4在體內廣泛存在，除了降解GLP-1、GIP之外，還可以降解神經肽Y、P物質和趨化因子等，可能是該類藥物引起頭痛和誘發感染的原因。目前，針對這些不良發應還沒有劑量調整或者停葯的建議，臨床醫師可以根據實際情況進行對症治療，對嚴重的過敏反應及時做出正確處理。

4.其他不良反應

DPP-4抑製劑還可抑制其他一些相關酶的活性，如DPP-2、DPP-8、DPP-9，理論上可能引起