盧特康通過抑制STAT1誘導的CD40表達調節小膠質細胞激活治療腦神

盧特康通過抑制STAT1誘導的CD40表達調節小膠質細胞激活，治療腦神經病變

眾所周知，大多數神經變性疾病與小膠質細胞介導的炎症有關。我們以前的研究表明，CD40信號傳導是嚴重參與大腦中小神經膠質細胞相關的免疫反應。例如，眾所周知，信號轉導和轉錄激活因子（STAT）信號通路的激活在干擾素-γ（IFN-γ）誘導的小膠質細胞CD40表達中起著核心作用。我們和其他人以前報告說，小膠質細胞CD40表達被IFN-γ和澱粉樣蛋白-β（Aβ）肽顯著誘導。最近的研究表明，某些類黃酮具有與其眾所周知的抗氧化作用不同的抗炎和神經保護作用。特別地，已經發現類黃酮盧特康是有效的CD40免疫調節劑。方法。在IFN-γ和/或CD40連接存在下，用類黃酮處理培養的小膠質細胞（N9和主要衍生系），以評估任何抗炎作用和/或機制。通過熒光激活細胞分選（FACS）分析小膠質細胞上的CD40表達。 ELISA法檢測白細胞介素-6（IL-6）和TNF-α，乳酸脫氫酶（LDH）和STAT1蛋白印跡的抗炎作用和機制。結果，盧特康濃度依賴性地抑制IFN-γ誘導的CD40表達。在CD40連接的存在下，盧特康還抑制由IFN-γ攻擊刺激的小膠質細胞TNF-α和IL-6產生。此外，盧特康顯著抑制IFN-γ誘導的STAT1磷酸化，對細胞存活影響不大。

結論。我們的研究結果進一步支持盧特康的抗炎作用，並表明這些類黃酮可能在各種神經變性疾病，包括阿爾茨海默氏病（AD）中具有神經保護/疾病修復特性。多系列證據表明，小神經膠質細胞是中樞神經系統（CNS）的常見免疫細胞，在各種神經變性疾病的病因中起關鍵作用。認為小膠質細胞的慢性活化被認為是引發和維持炎症反應，其可能最終導致神經元細胞死亡，例如在阿爾茨海默病（AD），HIV-痴獃，帕金森病，朊病毒疾病，肌萎縮性側索硬化和多發性硬化症，事實上，這種慢性激活使CNS暴露於各種潛在神經毒性分子的升高水平，包括促炎細胞因子，補體蛋白，蛋白酶和活性氧（ROS），相反，另一種觀點表明，小膠質細胞活化的失調可能阻止對神經結果的反應所必需的適當的免疫反應小膠質細胞激活的關鍵是CD40結紮的刺激信號。 CD40及其配體（CD40L）是關鍵的免疫調節分子，為免疫系統的先天和自適應手臂的細胞提供共刺激輸入。小膠質細胞活化的經典刺激信號通過干擾素-γ（IFN-γ）的T細胞釋放，其因此通過上調其在其細胞表面上的各種免疫調節分子（包括CD40）的表達來敏感小膠質細胞。此外，眾所周知，激活的Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK / STAT）信號通路在這種IFN-γ誘導的小膠質細胞CD40表達中起重要作用。我們以前報道，小膠質細胞CD40表達顯著增加IFN-γ在β澱粉樣蛋白（Aβ）肽存在下通過STAT1激活。因此，JAK / STAT信號通路的調節不僅可以證明是抑制小膠質細胞介導的免疫反應的有效手段炎症也是神經退行性疾病治療的重要靶點。