看美劇學遺傳[2]：TP53基因與腫瘤

劇情

這次要說的是美劇《實習醫生格蕾》第十季出現的一個癌症病例。

16歲的小姑娘羅伊經診斷患有骨肉瘤以及一種胸腔腫瘤。羅伊在10歲時還曾患腦瘤。她的家族有腫瘤發病史。

羅伊小小年紀就患有三種不同類型的腫瘤，這一情況促使比利醫生通過DNA測序尋找羅伊患病的遺傳學原因。羅伊的DNA標本經過測序分析，發現其TP53基因存在致病突變，從而確診她患有一種名為Li-Fraumeni Syndrome的腫瘤易感綜合征（Li-Fraumeni Syndrome 縮寫為LFS，國內有譯成李-法美尼綜合征）。TP53基因的突變影響了機體對細胞增殖的正常調控，最終導致腫瘤發生。

在後續治療中，羅伊開始對治療無效，同時出現了呼吸困難等癥狀。由於腫瘤侵入主動脈，羅伊不幸在手術中因出血而死亡。羅伊的妹妹艾瑞兒也接受了遺傳檢測，但起初並不願意知道自己的檢查結果。在羅伊去世后，艾瑞兒決定了解自己的檢測結果，很遺憾也有TP53基因的突變。

關於Li-Fraumeni 綜合征

LFS是癌症易感綜合征的代表性疾病，由美國國家癌症研究所的約瑟夫·法美尼（Joseph F. Fraumeni）與華裔學者弗雷德里克·李（Dr. Frederick P. Li）共同發現並於1969年首次報道。隨後這一疾病便以兩位科學家的姓氏共同命名。李博士於1940年出生於廣東，2015年因阿爾茨海默病去世。

LFS是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，表現為家族和個體發生廣譜腫瘤，多在兒童和青少年時期發病。經典的LFS診斷標準於1988年制定，主要參照了上述兩位學者的臨床研究成果。後續研究中，人們發現其它一些情況有類似LFS腫瘤的表現，但並不能滿足上述經典診斷標準，稱之為類LFS綜合征（LFS-like syndrome，縮寫LFS-L）。在LFS遺傳基礎明確后，為了更加清晰的定義基因檢測的指征，Chompret等人又將上述經典診斷標準做了進一步發展，稱為Chompret 標準。

LFS患者一生中腫瘤發生風險高。從羅伊的病情，我們不難看出LFS的一些臨床特徵。LFS患者發生腫瘤的年齡比較早，目前50%的LFS相關的惡性腫瘤都發生在30歲前；多發性原發性腫瘤比較常見，羅伊就罹患三種不同類型的腫瘤。

LFS最典型的腫瘤類型包括骨肉瘤、軟組織肉瘤、絕經前乳腺癌、腦瘤以及腎上腺皮質瘤，這幾種屬於LFS核心腫瘤，與LFS呈現強相關性，約佔所有LFS惡性腫瘤的70%。羅伊罹患的骨肉瘤與腦瘤就屬於LFS核心腫瘤。此外，LFS也會發生其它一些腫瘤，與LFS呈現中等或者弱相關，如胃癌與白血病等，約佔LFS惡性病例的30%。

限於劇情時長有限，一些FLS發病特徵在劇中並未充分展示。例如，LFS發病還具有遺傳早現的現象，也就是說某種遺傳病在連續世代中，癥狀一代比一代嚴重，發病時間一代早於一代。LFS腫瘤發生風險也存在性別差異，女性幾乎為100%，男性為73%，這種差異主要是因為乳腺癌導致的。

Li-Fraumeni 綜合征的遺傳學基礎

美國學者David Malkin等在LFS遺傳基礎上做了大量工作。1990年，他聯合Fraumeni與Li等，在Science上報導了5個LFS家系中的生殖細胞TP53突變。

目前已經明確，LFS是一種可以遺傳性的腫瘤疾病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳病，有50%的幾率遺傳給後代；TP53 是唯一明確的LFS相關基因。正是由於TP53基因的致病性突變導致LFS腫瘤發生。TP53上的這些變異分佈在基於整個基因上，目前約300種不同的生殖細胞致病突變。其中，75%的突變為錯義突變，其餘為無義突變、選擇性剪接突變以及一些內含子變異。在7-20%的患者中，存在新發突變。隨著基因測序區域更加完整，接受DNA檢測的人數不斷增加，在符合臨床診斷標準的LFS患者中，TP53 突變檢出率約為75-80%。

為什麼TP53基因突變會有這麼嚴重的結果呢？原來，TP53 基因是一種抑癌基因，或者稱腫瘤抑制基因。

作為最為最著名的抑癌基因，p53是我們人類基因組的衛士（guardian of the genome）。TP53基因編碼一種轉錄因子，正常情況下，當DNA受到損傷時，p53就會被激活，以便在損傷被修復好之前停止細胞複製過程。如果做不到，細胞就會凋亡，從而避免受損的DNA在子代細胞中蔓延。在所有人類腫瘤中，約50%存在體細胞TP53致病性突變，是突變頻率最高的基因。LFS中，在生殖細胞TP53 基因突變的前提下，野生型的等位基因發生缺陷而失活，導致雜合子缺失，進而導致腫瘤發生。與遺傳性乳腺癌密切相關的BRCA1基因也是一種腫瘤抑制基因。

目前LFS的基因檢測主要有以下幾種應用：（1）診斷性檢測，主要針對患者進行分子診斷，從而確認是否存在致病突變，需要分析DNA序列以及缺失/重複；目前對患者進行TP53 基因檢測是LFS的重要診斷依據。劇中，羅伊就是通過基因檢測得到確診。（2）為患病高風險的家庭成員進行預測性檢測，一般只用於成人；（3）為高風險妊娠提供產前診斷，可以利用絨毛膜或者羊水穿刺標本，前提是需要先明確家族中的突變信息；（4）對於攜帶致病突變的個體，植入前遺傳學診斷（PGD）可以幫助這些患者生育健康後代，已經有LFS患者進行PGD的成功案例；同產前診斷一樣，也需要首先明確家族中的突變信息。

對於LFS患者或者高度患病風險者進行監控目前還存在爭議。但已有學者開始這方面的研究。例如，Malkin等人對生殖系TP53突變攜帶者進行監測，從而對尚無臨床癥狀的易感者進行早期干預，初步結果顯示這種策略可以顯著提高LFS疾病生存率。劇中，羅伊的妹妹儘管也攜帶TP53致病突變，但後續可以通過早期監測並及早治療，從而在一定程度上避免姐姐的不幸。

關於遺傳性腫瘤

腫瘤屬於基因組病，但大部分腫瘤突變並不遺傳。這是因為大部分腫瘤是由於體內細胞中的突變積累所致。體細胞是一個相對於生殖細胞的概念，其遺傳信息不會像生殖細胞那樣遺傳給下一代。高等生物體內的細胞，除了精子、卵子以及它們的母細胞之外，基本都是體細胞。

遺傳性基因缺陷通過精子和/或卵子傳遞，幾乎所有胚胎細胞都將含有同樣的遺傳缺陷，因而也稱為胚系突變。這種缺陷存在於生殖細胞內，代代相傳。當然突變也有可能是精子或者卵子中的新發生所致，這種情況也會世代傳遞下去。

目前遺傳性腫瘤累計只佔腫瘤的很少一部分。一直以來，普遍認為在兒童期腫瘤中，遺傳性腫瘤僅占不到5%。近年來，已經有學者意識到這一數字可能顯著低估了遺傳性兒童腫瘤的真實比例。

有報道顯示，在有健康問題或者家族腫瘤發病史的兒童中，高達40%具有遺傳因素；此外，腫瘤基因集組合測序（gene panel）等大規模的NGS研究數據顯示，至少10%的兒童存在腫瘤相關的基因變異。LFS一直也被認為是一種罕見的遺傳性腫瘤綜合征。不過近年有研究發現，人群中生殖細胞TP53突變頻率可高達1/5000~1/20000。隨著更多患者及家庭接受TP53檢測，LFS的患病率（prevalence）會逐漸趨向真實。

參考資料：

1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1311/#li-fraumeni.REF.li.1988.5358

2. http://dceg.cancer.gov/news-events/linkage-newsletter/2012-12/research-publications/hereditary-multicancer-syndrome

3. 蓋萊哈特,T．D等．醫學遺傳學原理．第二版，孫開來等譯，科學出版社，2004

4. 弗斯等. 牛津案頭參考手冊:臨床遺傳學. 祁鳴等譯，浙江大學出版社，2008

5. 弗蘭西斯·柯林斯. 生命的語言:DNA和個體化醫學革命. 楊煥明等譯,湖南科學技術出版社，2009

作者簡介

•華大基因股份有限公司首席醫學官；

•科學院遺傳學博士、原同濟醫科大學醫學學士;

•2003~2005年，參與完成「國際人類基因組單體型圖計劃（HapMap計劃）卷」項目；2007~2008年，作為主要負責人，搭建華大基因高通量測序平台，並參與完成第一個人基因組圖譜的繪製（簡稱「炎黃一號」）等工作；2010年至今，主要從事醫學基因組新技術應用研究與推廣工作。

•郵箱：[email protected]

•博客：http://blog.sina.com.cn/u/3165668245

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