肝病創新基因療法獲FDA突破性療法認定

領先的RNAi治療公司Alnylam Pharmaceuticals近日宣布，其在研新葯givosiran獲得了FDA頒發的突破性療法認定。Givosiran是一種針對氨基乙醯丙酸合酶1（aminolevulinic acid synthase 1，ALAS1）的RNAi療法，用於預防急性肝卟啉症（AHP）。

急性肝卟啉症（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）是一種罕見的代謝紊亂，主要是常染色體顯性遺傳，由負責血紅素合成的八種酶之一的遺傳突變引起。急性肝卟啉症包括若干亞型：急性間歇性卟啉症（acute intermittent porphyria， AIP），遺傳性卟啉病（hereditary coproporphyria， HCP）和斑駁卟啉症（variegate porphyria， VP）。AHP患者暴露於某些藥物、食物或激素變化時，會強烈誘導血紅素生物合成途徑中的一種酶——氨基乙醯丙酸合酶1（ALAS1），導致具有神經毒性的血紅素中間體的累積，從而引起疾病發作。

AHP患者發病時會有一系列危及生命的癥狀，例如嚴重腹痛、外周和自主神經病、神經精神癥狀和皮膚損傷，如果未經治療或治療延誤會導致麻痹和死亡。目前尚未批准預防AHP發病的治療方法，唯一批准的急性發作治療是注射用血紅素（Panhematin？或Normosang？），一種源自人血液的血紅素製劑。血紅素需要通過大靜脈或中樞靜脈注射進行治療，並且與許多併發症有關，包括血栓性靜脈炎或凝血異常。

Givosiran是靶向ALAS1的RNA干擾 (RNA interference， RNAi)療法，曾獲得歐洲藥品管理局（EMA）的PRIME認定，以及歐盟和美國的孤兒葯資格，用於治療急性肝卟啉症，有潛力成為預防複發的新型治療方法。RNAi是一種全新的藥物發現和開發方法，採用小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）分子靶向特定的mRNA並使其沉默，從而防止致病蛋白的產生。RNAi療法具有從根本上治癒疾病的潛力。它的發現被認為是「每十年才出現一次的重大的科學突破」，並且是如今生物學和藥物發現中快速發展的前沿之一，被授予2006年諾貝爾生理學或醫學獎。

初步臨床研究結果表明givosiran能夠有效地減少卟啉症發作，FDA據此頒發了突破性療法認定。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期臨床試驗。在2016年美國血液學學會（ASH）會議上公布的數據顯示，givosiran能夠有效降低卟啉症發作次數和頻率，以及有效減少急性間歇性卟啉症（AIP）患者所需的年均血紅素劑量，AIP是最常見和最嚴重的AHP形式。Alnylam將於2017年6月26日在法國波爾多舉行的國際卟啉和卟啉症大會（ICPP）上公布此次試驗的更多結果。

「急性肝卟啉症是一種超罕見疾病，患者會出現嚴重的神經內臟損傷，常常需要住院治療，而慢性、虛弱的癥狀會損害人體機能。」Alnylam副總裁、givosiran項目總經理Jeff Miller先生表示：「我們認為，對於患有這種破壞性和潛在危及生命的疾病的患者，givosiran可能會成為一種變革性治療方法。因此，我們期待與全球監管機構合作，迅速推進該計劃。」