梳理近期那些改寫教科書的研究

轉載自：生物谷

1.Science：改寫教科書！在禁食期間，脂肪細胞接管尿苷產生
doi:10.1126/science.aaf5375; doi:10.1126/science.aan0825

圖片來自UT Southwestern Medical Center。

在哺乳動物進食、睡覺和禁食期間，它們如何維持兩種生物學上至關重要的代謝物平衡？這一問題的答案可能改寫一些教科書。

在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫學中心的研究人員報道脂肪細胞「是肝臟的後備」，換言之，它們維持著對葡萄糖（血糖）和尿苷（uridine）的嚴格調控。尿苷是身體在製造RNA分子、正確地製造蛋白和作為能量儲備儲存葡萄糖等一系列基本過程中使用的一種代謝物。他們的研究可能對糖尿病、癌症和神經疾病等幾種疾病產生重大的影響。

論文通信作者、德州大學西南醫學中心塔奇斯通糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士說，「生物教科書上記載肝臟產生尿苷供循環系統使用。但是我們發現肝臟僅在進食狀態下作為這種代謝物的主要製造者發揮作用。在禁食狀態下，身體的脂肪細胞接管尿苷產生。」

基本上，這種尿苷產生方法能夠被視為一種勞動分工。研究人員發現在禁食期間，肝臟忙於產生葡萄糖，因此脂肪細胞接管產生釋放到血液中的尿苷的角色。這些發現在人類、小鼠和大鼠研究中得到再現。

論文第一作者、德州大學西南醫學中心內科助理教授Yingfeng Deng博士發現在禁食期間，血液中的尿苷水平上升，在進食期間下降。在進食期間，肝臟通過分泌尿苷到膽汁中降低尿苷水平。膽汁被轉移到膽囊中，隨後被傳送到腸道中，在那裡，膽汁有助吸收營養物。

血液中的尿苷藉助於大腦中的下丘腦影響著另一個受到嚴格調節的系統---體溫。它似乎表明僅由脂肪細胞產生的尿苷降低體溫。

這項研究的其他關鍵發現有：（1）血液中的尿苷水平在禁食期間上升，而在進食期間快速地下降。過量的尿苷被釋放到膽汁中；（2）肝臟是主要的尿苷生物合成器官，在進食狀態下，促進血液中的尿苷水平上升；（3）在禁食狀態下，脂肪細胞主導尿苷生物合成和提高血液中的尿苷水平；（4）禁食誘導的尿苷上升與代謝率下降導致的核心體溫下降相關聯。

2.Nucleic Acids Res：改寫教科書！起始密碼子至少有47種！
doi:10.1093/nar/gkx070

圖片來自Jeff Glasgow/Ariel Hecht/Kelly Irvine/NIST。

幾十年來，研究遺傳物質的科學家們將一些基本原則牢記在心。為了發揮作用，DNA先經過轉錄產生信使RNA（mRNA），然後mRNA經過翻譯產生蛋白，這對幾乎所有的生物功能都是必需的。基於這種中心法則，人們長期認為在翻譯時，mRNA中僅有少量三聯密碼子能夠啟動蛋白產生，因此這些三聯密碼子也被稱作起始密碼子。但是，在一項新的研究中，來自美國國家標準技術研究所、斯坦福大學和澳大利亞麥考瑞大學的研究人員在開展一系列測量后，提出人們可能需要重新審視和甚至改寫這種法則。相關研究結果近期發表在Nucleic Acids Research期刊上。

這項研究證實至少有47種可能的起始密碼子都能夠指導細胞開始蛋白合成。在此之前，人們認為在64種可能的三聯密碼子中，僅有7種能夠啟動蛋白合成，亦即僅有7種起始密碼子。

通過使用GFP和納米熒光素酶，Hecht團隊在大腸桿菌中測量了64種密碼子啟動的mRNA翻譯。他們能夠檢測到47種密碼子啟動蛋白合成。這一發現可能對我們理解生物學特徵是非常深遠的。

3.JCI：顛覆教科書！男性睾丸並非完全封閉 也存在與免疫系統交流
doi:10.1172/JCI89927

美國弗吉尼亞大學醫學院的研究人員最近發現，身體中一個之前被認為與免疫系統沒有聯繫的部分實際上也存在與免疫系統的相互作用，並且這一發現或可幫助解釋男性不育、某些自身免疫疾病以及癌症疫苗為何失敗。

研究人員發現男性睾丸與免疫系統之間竟然存在意想不到的關聯。雖然教科書上認為睾丸與免疫系統之間存在無法穿透的細胞屏障，但是研究人員發現細胞屏障上確實存在一些單向開放的小門。

研究人員發現睾丸能夠釋放一些在精子產生過程中形成的抗原物質。由於睾丸能夠天然釋放這些抗原，免疫系統就會將其忽視。這是一個正常健康的應答情況，但是也可以解釋為何一些抗癌疫苗會失敗。癌症疫苗能夠靶向抗原，因此如果疫苗開發者選擇了這些被免疫系統忽視的抗原，疫苗就不會起作用了。

「事實上，我們認為這些睾丸抗原可以被分成兩部分，一部分位於屏障之後，另外一部分則位於屏障之外，」Kenneth Tung博士這樣說道。「沒有被包圍起來的抗原就不太適合用於製備抗癌疫苗。」

好的消息是科學家可以確定病人的癌細胞會釋放哪些抗原。通過靶向屏障之後的抗原——能夠被免疫系統識別的那部分——可以大大增加疫苗的成功幾率。

4.打破教科書：γδT細胞可以產生免疫記憶，將助力開發抗感染和抗癌新療法
doi:10.1038/NCOMMS14760

一項新研究發現了一種非傳統T細胞的新功能，將可能被用於開發治療感染和癌症的新療法。

這項發表在Nature Communications上的新研究表明γδT細胞能夠產生針對過去感染和腫瘤靶標的免疫記憶。這項研究也挑戰了教科書上的描述：γδT細胞是一種天然殺手，具有識別並破壞異常細胞的固有免疫能力。

研究第一作者、伯明翰大學免疫學和免疫治療研究所的Ben Willcox教授對該研究的關鍵發現作出了如下解釋：「除了是天然殺手之外，我們發現這些細胞還是非常聰明的免疫記憶細胞，它們可以適應過去遭遇的感染或者癌前細胞，並對之產生記憶。這個現象叫做免疫記憶，目前的疫苗也是基於這種現象開發的。但是由於γδT細胞識別靶標的方式不同，因此它們預示著開發疫苗以及針對感染和癌症的細胞治療的新途徑。」

5.Lancet子刊：改寫教科書！腸系膜其實是一種人體器官
doi:10.1016/S2468-1253(16)30026-7

一種被稱作腸系膜（mesentery）的雙層膜結構在整個腹部捲曲著，包被著小腸，並將內臟附著到身體的其餘部分。科學家們長期以來將腸系膜僅僅視作為一種支持性的結構，但是在一項新的研究中，來自愛爾蘭利默里克大學的J. Calvin Coffey和Peter O』Leary揭示了腸系膜的完整解剖結構圖。這種解剖結構圖提示著它應當被視為人體的第79個器官。基於此，他們提出將它提升到一種全新器官的地位。Coffey和O』Leary給出支持這種提升的證據。相關研究結果近期發表在The Lancet Gastroenterology & Hepatology期刊上。

當腸系膜在19世紀晚期被首次詳細地描述時，它被歸類為一種在腹部分散開來的非連續組織。這一定義一直存在於現代醫學教科書中。但是Coffey和O』Leary針對腸系膜的這項解剖結構研究推翻這一看法，揭示出腸系膜是單個包圍著內髒的連續性組織。

將這種人們知之甚少的腸系膜加入到器官列表中，使得人體的器官總數達到79個。人體器官包括心臟、大腦、肝臟、肺部和腎等。Coffey說，它也將提供一種機會建立一種新的與腸系膜相關的研究領域，從而為開發出治療相關疾病的新方法打開大門。

6.Cell：挑戰常規！一些纖毛蟲沒有專門的終止密碼子
doi:10.1016/j.cell.2016.06.020

遺傳密碼---經常在教科書表格中攤開的一組指令，告訴核糖體如何製造肽---在大多數真核生物中是一樣的。但是正如大多數規則一樣，存在例外情形。在一項新的針對纖毛蟲基因組重排的研究中，瑞士伯爾尼大學細胞生物學家Mariusz Nowacki和他的團隊碰巧遇到兩種引人注目的例外情況。相關研究結果近期發表在Cell期刊上。

作為具有兩個細胞核的複雜原蟲，纖毛蟲已知以一種非正常的方式翻譯RNA轉錄本。然而，Nowacki團隊發現巨大突口蟲（Condylostoma magnum）和一種未分類的Parduczia物種更進一步，將所有傳統的「終止」密碼子（UGA、UAA和UAG）重新分配給氨基酸。Nowacki說，「開始時，它有些說不通。沒有人期待存在沒有終止密碼子的遺傳密碼。」

感到困惑的Nowacki團隊想要發現這兩種纖毛蟲實際的終止密碼子會是什麼樣子。該團隊尋求研究它們的組蛋白轉錄本，這是因為它們的序列在所有的真核生物中是高度保守的。利用蛋白質譜分析和核糖體圖譜，研究人員確定Parduczia物種總是將UAA和UAG理解為谷氨醯胺密碼子，但是在一些情形下將UGA讀取為色氨酸密碼子，在其他情形下將UGA讀取為終止密碼子。更加奇特的是，在巨大突口蟲中，所有的這三種傳統的終止密碼子作為一種終止信號或一種氨基酸信號發揮作用。這些細胞為了存活，它們必需能夠解決這種模糊性。這些數據表明核糖體以某種方式知道在合適的環境下將這些傳統的終止密碼子理解為「終止」信號或「放行」信號，因此Nowacki團隊開始尋找環境線索。

研究人員發現這些模糊的密碼子的出現在轉錄本末端附近顯著地下降，從而降低這種潛在的模糊性。此外，相對於其他的真核生物，巨大突口蟲和Parduczia物種在mRNA轉錄本的翻譯部分與它的3』端poly(A)尾之間存在顯著較短長度的非翻譯mRNA部分。他們提出當核糖體碰到包被poly(A)尾或者與poly(A)尾相互作用的蛋白時，這些蛋白可能是翻譯的障礙。在酵母中，poly(A)結合蛋白已經證實在翻譯終止中發揮著作用。

7.Nat Microbiol：打破常規！發現令人吃驚的細胞分裂方式
doi:10.1038/nmicrobiol.2016.182

大多數細菌通過將一種被稱作FtsZ的蛋白放置在分裂位點上進行細胞分裂。傳統上，人們普遍認為FtsZ必需組裝成一種環狀結構以便招募十幾種其他的蛋白，並且與它們一起同時施加一種均勻的收縮力，從而從左右兩邊對細菌進行擠壓。這就好比一個人試圖利用大拇指和無名指擠壓棒狀氣球一樣。儘管對這種分裂蛋白複合體中的哪種蛋白產生這種收縮力仍然存在爭論，但是從來沒有爭議的一點是FtsZ形成一種環狀結構。由連續的FtsZ蛋白絲或短的部分重疊的FtsZ蛋白絲形成的這種環狀結構長期以來被認為是細胞分裂所必需的，它的形狀可以是不規則的、橢圓形的或圓環形的。

論文通信作者、奧地利維也納大學生態基因組學與系統生物學系科學家Silvia Bulgheresi和她的團隊研究了在海洋線蟲Stilbonematinae表面上生長和增殖的細菌。正是在位於加勒比海中央的一個熱帶島嶼附近的這些海洋線蟲的表面上，他們發現了一種非常規的細菌。對這種細菌---海洋線蟲的共生菌Robbea hypermnestra---的分析重新點燃了關於這種促進細菌細胞分裂的收縮力是如何產生的討論。相關研究結果於2016年10月10日在線發表在Nature Microbiology期刊上，論文標題為「Asynchronous division by non-ring FtsZ in the gammaproteobacterial symbiont of Robbea hypermnestra」。

這種共生菌是一種大約1 x 3 μm的桿狀細菌，並且利用一個極（pole）附著到它的線蟲宿主的表面上。它做的第一件怪異的事情是將讓它的分裂面與它的長軸平行，這就是它縱向分裂而不是橫向分裂（像常規的桿狀細菌所做的那樣）。這種聰明伶俐的的共生菌居然是非同步地發生細胞分裂。這就是它首先在附著到線蟲的極上發生內折，然後在它的自由的極上發生內折。論文第一作者、維也納大學生態基因組學與系統生物學系研究員Nikolaus Leisch解釋道，「但是最令人吃驚的之處在於：當我們尋找FtsZ環時，我們根本就沒有發現。」

這種Robbea hypermnestra共生菌的細胞分裂讓科學家們感到眼花繚亂，這就是他們並不知道這種詭異的細胞分裂可能帶來什麼樣的進化優勢。一種可能的解釋是這將會允許這種共生菌對它的線蟲宿主保持忠誠。

8.Nature：改寫教科書！挑戰細胞內蛋白轉運經典理論
doi:10.1038/nature19309

當人體的一切運轉正常時，這是因為大量新合成的蛋白摺疊成正確的結構和在正確的時間被轉運到細胞內的正確位點上。相反地，很多人類疾病---比如癌症和神經退行性疾病---之所以會發生是因為這個過程的某些方面發生差錯。

理解觸發這個過程的機制在設計越來越有效的藥物和療法用於治療這些疾病中發揮著至關重要的作用。如今，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員在對蛋白轉運的眾多基本機制中的一種機制獲得新的深入認識后，有望改寫教科書。相關研究結果發表在2016年8月11日那期Nature期刊上。

二十世紀七十年代早期的研究已揭示出很多新合成的蛋白的第一部分是讓核糖體將這種新生蛋白送到另一個被稱作內質網的細胞結構中的信號肽。這一關鍵的認識是被評為1999年諾貝爾生理或醫學獎的基礎。一種「信號識別顆粒（signal recognition particle, SRP）」附著到這種信號肽上，從而協助護送它到內質網；SRP也會暫時地阻止蛋白產生，一旦它到達內質網時，核糖體就會反彈回去，而SRP會繼續向前移動。

論文通信作者、斯坦福大學生物學教授和遺傳學教授Judith Frydman說，「我們的數據支持SRP發揮的作用，但是我們的實驗結果並不支持這種蛋白轉運模型（即經典模型）。這就是這項研究如此迷人的地方。我們發現SRP事實上通過一種非常不同的和完全意料之外的機制發揮作用。」

利用允許在比之前更高的解析度下觀察這種機制的現代技術和儀器，Frydman和她的同事們發現在開始產生蛋白之前，mRNA事實上含有少量被SRP識別的信息，而且SRP事實上在蛋白出現之前就在核糖體的排出位點（exit site）上等待著。研究人員也發現並不像之前所認為的那樣，SRP一點也不能夠阻止蛋白產生。

Frydman說，「很多在治療上比較重要的蛋白在很大程度上能夠通過將它們靶向這種分泌途徑而加以製造。但是它們目前也是依賴這種經典模型進行設計的。更好地理解這個過程可能真正地改善設計新藥物的過程。」

9.PNAS：改寫教科書！DNA也會天然地發出熒光！
doi:10.1073/pnas.1602202113

在一項新的研究中，來自美國西北大學的研究人員捕獲到DNA做一種之前從未觀察到的事情：它發出熒光。相關研究結果發表在2016年8月15日那期PNAS期刊上，論文標題為「Superresolution intrinsic fluorescence imaging of chromatin utilizing native, unmodified nucleic acids for contrast」。

幾十年來，教科書寫道活細胞內DNA、RNA和蛋白質等大分子不會獨立地發揮熒光。當對大分子進行成像時，人們需要依賴對大分子進行標記的熒光染料增強它們的對比度。但是，如今，來自美國西北大學的Vadim Backman教授、Hao Zhang教授和Cheng Sun教授發現活細胞內的大分子結構事實上確實天然地發出熒光。這一發現可能為開發出一種新的無需熒游標記的超解析度納米成像技術和擴大對生物學過程的理解鋪平道路。

為何之前沒有人觀察到生物大分子發出熒光？它們處於「暗態（dark state）」，即它們不吸收也不發出光線。但是它們花了如此長的時間處於暗態，並不意味著它們從不會發出光線。

Backman、Zhang和Sun發現當利用可見光進行照射時，這些大分子被激活，並且發出足夠強的光線，這樣在不需要熒光染料的情形下對它們進行成像。當被合適波長的光線激活時，它們甚至比攜帶最好的最為強大的熒游標記時更好地發出光線。

10.Nature：重磅！免疫系統控制社交
doi:10.1038/nature18626

在一項令人吃驚的對人類行為提出根本性問題的發現中，來自美國弗吉尼亞大學醫學院和馬薩諸塞大學醫學院的研究人員發現免疫系統直接影響---甚至控制---生物的社會行為，比如它們彼此之間想要開展社會互動。因此免疫系統問題可能導致正常的社會互動缺乏嗎？答案似乎是「yes」。這一發現可能對自閉症譜系障礙和精神分裂症等神經疾病產生重大的影響。相關研究結果於2016年7月13日在線發表在Nature期刊上。

論文共同通信作者、弗吉尼亞大學醫學院神經科學系主席Jonathan Kipnis解釋道，「大腦和適應性免疫系統被認為彼此隔絕，而且大腦中任何免疫活性被視為一種病理跡象。如今，我們不僅證實它們密切地相互作用，而且我們 的一些行為特徵可能就是我們對病原體作出的免疫反應中進化出來的。這是一種瘋狂的想法，但是我們可能正是兩種古老的力量---病原體和免疫系統---的多細胞戰場。我們個性的一部分可能確實是由免疫系統控制的。」

僅在去年，Kipnis和他的團隊發現腦膜血管將大腦與淋巴系統直接連接起來。這顛覆了幾十年來的教科書上編寫的內容：大腦是「免疫赦免的」，缺乏與免疫系統之間的直接連接。這一發現為以一種全新方法思考大腦和免疫系 統如何互動打開大門。

在此基礎上，這項新研究取得的後續發現同樣是有啟發性的，有助深入認識大腦的工作機制和進化本身。研究人員提出人類與病原體之間的關係可能直接影響著我們的社會行為的產生，從而允許我們參與物種生存所必需的社會互動，同時進化出我們的免疫系統來保護我們免受伴隨這些社會互動而來的疾病。當然，這種社會行為有利於病原體，這是因為它允許它們傳播。

研究人員證實一種特定的免疫分子---干擾素γ---似乎在社會行為中發揮出至關重要的作用，而且多種生物如果蠅、斑馬魚、小鼠和大鼠，當進行社會互動時，會激活干擾素γ反應。正常情形下，這種分子是由免疫系統為了應對 細菌、病毒或寄生蟲感染而產生的。利用基因修飾法阻斷小鼠體內的這種分子會使得它們大腦中的某些區域過度活躍，導致它們變得在社會行為中不那麼活躍。研究人員指出這種免疫分子「在維持正常的社交功能中發揮著非 常重要的作用」。

11.Neuron：改寫教科書！溶酶體參與細胞結構重建！
doi:10.1016/j.neuron.2016.11.013

一項關於溶酶體的新發現顛覆了我們對這個細胞廢物加工廠的認識，同時還顛覆了我們對機體組織形成及重塑方式的認識，這項研究成果近期發表在《神經元》雜誌上。

溶酶體是胞內一種富含酶類的小型細胞器，可以破壞胞內的衰老成分及無用分子，在保護細胞抵抗病原體入侵等方面發揮重要作用。然而一項由牛津大學完成的新研究發現除了上述功能之外，溶酶體還參與細胞結構的拆除及重建，在細胞結構重建中發揮著重要作用。

研究人員在觀察海馬錐體神經元時發現了這個現象，海馬錐體神經元是一種特化細胞，參與空間導航及記憶，但是阿爾茲海默病人體內的這種細胞發生退化，嚴重影響了導航及記憶功能。研究人員發現溶酶體參與支持樹突棘生長，而樹突棘是神經元的一種特殊結構，可以增強神經元儲存和加工信息的能力。

他補充道：「這項新發現從根本上改變了我們對這個細胞器的認識，如果神經元沒有溶酶體，大腦就無法儲存新的信息。這也為近年來越來越多關於溶酶體新角色的研究提供了佐證，表明溶酶體不只有一個功能，它可能對細胞結構構建至關重要。」（生物易構 | 關注公眾號Science加入我們)

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