防控糖尿病併發症：重視血糖波動但還需綜合考量

昨日下午的揚子廳，一場關於血糖波動是否影響糖尿病併發症的辯論吸引了眾多參會者。

李焱：臨床醫生應該重視糖尿病患者餐后血糖的管理

中山大學孫逸仙紀念醫院李焱教授指出，血糖波動可通過多種途徑損害血管功能，與糖尿病患者微血管併發症的發生顯著相關，此外改善血糖波動可能是降低心血管事件的機制之一，臨床醫生應該重視糖尿病患者餐后血糖的管理。

李焱教授

既往循證醫學證據均顯示，單純控制HbA1c不能降低糖尿病大血管併發症風險。DCCT研究數據表明，HbA1c只能解釋11%的糖尿病微血管病變風險，提示其他變數可能與剩餘89%的危險有關。即使HbA1c水平相同，強化治療組視網膜病變的發病風險仍然明顯低於常規治療組。

研究者發現，在DCCT研究中，強化治療組每天採取多次注射胰島素的方法，全天的血糖波動較小；而常規治療組每天注射2次胰島素，血糖波動較大。研究者據此推測，血糖波動可能是導致兩組間併發症的風險具有較大差異的原因。

血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷間變化的不穩定狀態，包括日內血糖波動和日間血糖波動，造成血糖波動的主要原因有兩個：未經合理控制的高血糖，和治療不當導致的低血糖。而對餐后血糖的管理，國外指南也一直較為強調。

研究發現血糖波動可通過多種途徑損害血管功能。多項研究發現，血糖波動導致體內氧化應激水平、炎症反應等升高，還可增加心血管內皮細胞凋亡。而氧化應激、炎症反應等都是引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的「共同土壤」。

血糖波動與糖尿病周圍神經病變、視網膜病變和慢性腎臟疾病等微血管併發症等也顯著相關。DCCT研究後續分析也顯示，HbA1c標準差比平均HbA1c更能預測微血管併發症的發生風險。

還有研究證實，血糖波動與心血管疾病的發生也密切相關。血糖波動通過引起血糖峰值變化、激活代謝途徑等方式造成血管內皮細胞的損傷；進而可導致動脈粥樣硬化；從而可引起心血管疾病等一系列嚴重後果，甚至最終可導致終末期心臟病。干預餐后血糖波動可減少氧化應激、炎症反應、黏附因子、LDL-C氧化等心血管風險因素，還能改善頸動脈內膜中層厚度。

雖然目前關於血糖波動和心血管事件的因果關係並未確定，但MeRIA7和STOP-NIDDM研究證實，服用阿卡波糖降低餐后血糖，可顯著改善2型糖尿病和糖耐量異常（IGT）患者的心血管預后。

李焱教授介紹說，阿卡波糖消峰去谷，改善血糖波動可能是降低心血管事件的機制之一。一項為期2周的多中心，開發性，隨機，活性對照，平行組研究，旨在比較那格列奈120mgtid與阿卡波糖50mgtid治療餐后血糖波動的2型糖尿病患者的療效。研究結果顯示，與基線相比，阿卡波糖治療2周后2型糖尿病患者全天24小時的平均血糖水平顯著降低。由此可見，阿卡波糖可持續改善2型糖尿病患者的全天血糖波動。

郭立新：血糖管理要全面看待，評價血糖指標更需簡單易行

衛生部北京醫院郭立新教授認為，現有血糖波動對大血管併發症影響的臨床試驗均以中間指標為主要終點，缺乏強有力證據。降糖藥物的心血管獲益機制不僅由於其可改善血糖波動，還與降低HbA1c、減少低血糖風險具有相關性。臨床醫生應該血糖進行綜合管理，方為正解。

郭立新教授

郭立新教授從血糖波動對微血管病變的影響談起，認為血糖波動確實與微血管病變相關，而且也與一些大血管併發症相關或替代指標的升高具有顯著相關性。但是血糖波動對大血管併發症影響的臨床試驗有強有力的證據嗎？

他指出，目前探討血糖波動對大血管併發症影響的臨床試驗均以中間指標為主要終點，缺乏旨在對比降低血糖變異性與控制基礎血糖的治療方案對心血管事件影響為主要終點的隨機對照研究，也缺少專門針對血糖波動能否改善臨床事件終點的臨床研究。

他認為，單用血糖波動不足以評估對糖尿病併發症發生髮展的影響，通過對血糖進行綜合管理是減少糖尿病心血管併發症的理想措施。

此外，雖然血糖波動對糖尿病併發症具有一定影響，但其評價指標需通過長期血糖監測才能獲得，日常可行性較低。且目前已完成的臨床試驗中，評價血糖波動對糖尿病併發症影響的指標也不一致，如Muggeo研究應用的是空腹血糖變異性，HEART2D研究應用的是平均血糖波動幅度、血糖改變絕對值的均值、標準差等。

HbA1c這一血糖指標較為便捷，而SakuraiM等進行的研究顯示，HbA1c升高與全因死亡率和CVD死亡顯著相關，UKPDS研究10年隨訪表明，強化降低HbA1c有助於減少2型糖尿病患者的大血管併發症風險，HbA1c每降低1%，糖尿病相關事件風險均有不同程度降低。然而，ACCORD/ADVANCE/VADT研究顯示，降低HbA1c並未給T2DM患者帶來心血管獲益。

就此，單純考慮HbA1c是影響糖尿病併發症發生的全部原因可能也不全面。血糖管理的其他指標如低血糖在對心血管併發症的影響中起到重要作用。

近年來研究提示，合併嚴重低血糖的2型糖尿病患者心血管事件風險顯著增加。ADVANCE亞組分析也表明，嚴重低血糖是2型糖尿病患者心血管事件及死亡的風險因素。SAVOR研究證實，嚴重低血糖可增加心血管死亡及心衰住院風險。VADT亞組分析表明，在血糖控制較差的2型糖尿病患者中，嚴重低血糖可預測動脈粥樣硬化的進展。低血糖還可嚴重影響患者的預后及治療費用。

郭立新認為，基於臨床實際需求，目前需要更簡單易行的血糖指標及更為直接的證據以評估血糖與糖尿病併發症之間的相關性。

點評專家解放軍總醫院潘長玉教授：

血糖波動與糖尿病患者血管併發症的發生髮展緊密相關，而且人群血糖波動在餐后更為普遍，因此應該重視餐后血糖的管理。

此外就目前而言，糖尿病及其併發症的發生髮展的機制仍在不斷探索中，臨床醫生應該擴展視野，關注血糖波動以外讓糖尿病患者獲益的研究領域，比如阿卡波糖，或許還有對腸道菌群以及短肽等的影響。