消化道腫瘤常用靶向藥物及其不良反應

靶向治療，顧名思義就是針對特定的靶點來設計相應的藥物，理論上藥物進入人體後會特異性地結合靶點，抑制腫瘤細胞的生長，誘導腫瘤細胞死亡，而對於不表達這些靶點的正常細胞則沒有殺傷作用，因此相對於普通化療藥物，靶向藥物的特點是高效低毒。但由於人體內環境的複雜，腫瘤細胞的狡猾（突變和旁路的激活等），很多靶向藥物並不能如我們預期那樣具有高選擇性，很多靶向藥物仍缺乏有效的療效預測指標。

今天我們匯總一下消化道腫瘤常用的靶向藥物及其副反應。

目前國家食品藥品監督管理總局批准用於臨床的消化道靶向藥物包括用於胃癌和胃食管結合部腫瘤的曲妥珠單抗（赫賽汀），用於胰腺癌的厄洛替尼（特羅凱），用於肝癌的索拉非尼（多吉美），用於腸癌的貝伐珠單抗（安維汀）和西妥昔單抗（愛必妥）。由於厄洛替尼給晚期胰腺癌患者帶來的生存優勢不明顯（延長了0.3個月），儘管有適應症，但臨床上應用不多。

1.曲妥珠單抗（赫賽汀）

適用於HER2陽性的晚期胃癌或胃食管結合部腫瘤，使用該藥物之前需要檢測HER2的狀態，晚期胃癌的HER2陽性率在10-15%左右。

該葯的主要不良反應包括：

1）由於曲妥珠單抗屬於單克隆抗體，在輸注過程中可能會有輸液反應，最常見的是寒顫和發熱，可伴隨有噁心、嘔吐、乏力、頭痛，嚴重的話可能會出現呼吸困難和低血壓，可通過減慢輸液速度，給予乙醯氨基酚處理，必要時可停葯。

2）曲妥珠單抗可引起左心功能不全，心律失常，甚至心衰，嚴重時可導致死亡。因此使用曲妥珠單抗前常規檢測左室射血分數，每個療程的治療前也要複查左室射血分數。

2.索拉非尼（多吉美）

索拉非尼是一種口服的多靶點、多激酶抑製劑，可用於治療不能手術切除和遠處轉移的肝癌。

該葯的主要不良反應包括：

1）由於索拉非尼是口服給葯，消化道反應是最常見的不良反應，包括噁心嘔吐，胃口差，口腔黏膜炎，腹瀉。索拉非尼的腹瀉表現為次數增多的稀便，而不是水樣便。預防措施包括：餐后1小時減少飲水，清淡飲食。出現腹瀉時可口服易蒙停並及時補充水分，維持水電解質平衡。

2）手足皮膚反應和皮疹，表現為手足的麻木感，針刺感，燒灼感，出現紅斑，腫脹，皸裂，脫皮，多出現在用藥的前6周，隨著時間延長，癥狀逐漸減輕。可以預防性使用尿素軟膏，保持手足濕潤，避免陽光直射和熱水刺激，穿軟底鞋。

3）高血壓，大部分出現在服藥的前2周，多為輕中度血壓升高。因此服藥過程中要監測血壓。

3.貝伐珠單抗（安維汀）

適用於轉移性結直腸癌患者的治療，目前沒有明確的療效預測指標，因此使用前不需要檢測生物標誌物。

該葯的主要不良反應包括：

1）高血壓：各級高血壓的發生率約為40%，3級和4 級高血壓的總發生率在0.4%-17.9%之間。4 級高血壓（高血壓危象）的發生率約為1.0%。既往有高血壓的患者使用貝伐珠單抗更容易出現血壓升高，因此使用貝伐珠單抗的過程中應監測血壓。與貝伐珠單抗相關的高血壓建議使用血管緊張素轉化酶抑製劑降血壓。

2）尿蛋白增加：蛋白尿的發生率在0.7%-38%之間。3 級蛋白尿的發生率約為8%，4 級蛋白尿（腎病綜合征）的發生率約為1%。具有高血壓病史的患者發生蛋白尿的風險可能加大。因此使用貝伐珠單抗的患者建議監測尿常規，如果尿常規中尿蛋白+++，應做24小時尿蛋白定量，當尿蛋白水平≥2g/24 小時時，需要推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白水平恢復到＜2 g/24 小時，再開始治療。

3）傷口癒合延緩，穿孔出血：臨床研究結果顯示使用貝伐珠單抗患者出現傷口癒合延緩，胃腸穿孔或消化道出血的風險在1-4%左右。因此臨床上建議使用貝伐珠單抗前後4-6周不接受大手術，如果近期有手術的計劃，應停用貝伐珠單抗4-6周。

4.西妥昔單抗（愛必妥）

使用西妥昔單抗前應監測RAS狀態，目前的適應症是RAS野生型的晚期腸癌患者，和化療聯合使用。

該葯的主要不良反應包括：

1）皮疹和甲溝炎：這是對患者生活質量影響最大的不良反應，可出現在顏面部和背部，粉刺樣皮疹，外觀像青春期痘痘，80%以上的患者可能發生，其中約15%的患者癥狀嚴重。此外可能出現甲溝炎。通常治療結束后可以自行消退，如果皮疹較為嚴重，可使用美滿黴素軟膏外敷，同樣的要注意避免陽光直射，清水洗臉，部分患者說使用金銀花水洗臉有止癢作用。臨床實驗結果顯示皮疹的發生與療效相關，即出現皮疹的患者往往有西妥昔單抗治療有效。

2）輸液反應：約5%的患者在接受西妥昔單抗治療時可能發生輸液反應（或稱超敏反應） ；大部分為輕中度(1級或2級)反應，包括發熱、寒顫、噁心和皮疹等，嚴重的可出現呼吸困難。嚴重的超敏反應(3級或4級)多發於第一次滴注過程中或初次滴注結束1小時內，可表現為急性氣道阻塞(如支氣管痙攣、喘鳴、嘶啞、說話困難)，甚至血壓下降，休克等。因此第一次給葯時間為2小時，如果沒有不適，第二次給葯時間可縮短為1小時。給葯期間需要親友陪同，有不舒服要及時呼叫醫護人員。

總體來說，相對於傳統的細胞毒藥物，靶向藥物的不良反應較少，尤其是對骨髓的抑制較輕，大部分患者可耐受。目前大部分靶向藥物有慈善贈葯項目，具體的可諮詢您的醫生。

本文作者：邱妙珍，聯合醫生集團顧問醫生，中山大學腫瘤防治中心內科醫生，轉載請註明出處。