高齡妊娠相關問題

近數十年來，女性生殖衰老成為醫學界關注的一個熱點。女性生殖衰老，顧名思義應該是指卵巢生育功能的衰退，即生殖能力的下降，大約從30歲開始，35歲后加速。臨床上討論生育力和不孕時，常採用一個概念——受精力(fecundability)，指在1個月經周期中獲得1次妊娠的可能性，健康的年輕夫婦大約為0.25。「受精力」是從人群角度來估計1個月經周期獲得妊娠的可能性，可作為生育潛力定量分析的工具。女方年齡是臨床妊娠率(受精力)的重要決定因素，女方年齡在30歲以下，每周期的臨床妊娠率在0.25左右;從近30歲起，每周期臨床妊娠率逐步下降，其明顯下降則從近40歲起，與卵巢內卵泡數減少速度的加快(拐點)相平行;40歲以上，每周期臨床妊娠率則在0.12左右，與<30歲時比較，下降了50%以上。婦女生殖衰老從成熟狀態到衰退，最直接的原因是卵巢中卵母細胞的加速減少至耗盡，它是隨著通過募集、選擇至排卵或閉鎖，卵母細胞減少加快的過程而進展的，是一個與生育期階段內年齡增長有聯繫的演變過程。女性生殖衰老有一個明顯加速的階段。Faddy匯總多個研究顯示，37～38歲時是始基卵泡數減少速度加快的拐點，構成了所謂的「折棍」現象，在拐點年齡卵泡數約為25000個，絕經時減至1000個左右。與Hansen等報道結果相似，從絕經前十餘年起卵泡減少的速度加快，這時的加速與生殖衰老速度從此加快的進程顯然相聯繫。除了與年齡相關，眾多研究還表明，生殖衰老進程還受民族、種族、文化、地域、生活方式和社會經濟狀況等因素所影響。除遺傳因素及與種族相關的因基因組不同的影響外，女性早期暴露於內外不良因素，如生活習慣、飲食、疾病等，也可能成

為生殖衰老在不同時間啟動的觸發因素。輔助生殖技術的發展，滿足了較年長婦女(生育期晚期)的生育要求，尤其是針對群體女性首次生育年齡推后的社會趨勢。使評估其生育潛力(卵巢貯備)種種手段(標誌物)的開發研究和應用日益成熟。而對它們變化過程的認識，也是對生殖功能下降過程及年齡增長過程中下丘腦-垂體卵巢軸(HPO)神經內分泌改變過程的逐步認識。卵巢儲備的多寡是指卵巢皮質區卵泡生長，發育成熟，排出可受精卵母細胞能力的高低，與卵巢貯存始基卵泡的數量和質量相關。真實的卵巢貯備是由卵巢內始基卵泡數及其質量所決定。

1女性生殖衰老過程中重要的神經內分泌改變

生殖衰老是一個過程，絕非一個事件。與臨床以月經改變和隨後以絕經為標誌的事件相比，神經內分泌改變更早，呈現為一個更為明顯的漸進性的動態進程。

1.1抑制素B分泌減少和FSH水平升高

抑制素B主要由小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，在黃體-卵泡期轉換時，FSH水平升高，募集一組卵泡進入生長池，因其顆粒細胞數增速明顯，抑制素B升高，在中卵泡期達峰值，協助對FSH敏感的卵泡被選擇。已有研究表明，在生育期後期階段，早卵泡期FSH的開始升高僅與抑制素B有關。抑制素B是針對FSH的一個最主要的負反饋調控物質。抑制素B下降與FSH升高呈負相關，既反映了卵泡數正在減少，也反映生殖衰老中卵泡功能活性正在降低。因此，抑制素B是反映真實卵巢卵泡儲備的一個敏感指標。當卵巢內卵泡所剩無幾(1000個左右)，並對FSH的刺激無反應，子宮內膜也無反應時，婦女絕經，隨即進入絕經後期。在此期，抑制素水平低至難以檢測到。

1.2雌二醇(E2)濃度變化大

在生育期晚期，即生殖衰老的早期階段，早、中卵泡期抑制素B下降，FSH升高時，E2水平並未改變，或者更高，這種升高的雌激素水平，除了下丘腦-垂體對負反饋敏感性可能有所降低的影響外，還可能與較高FSH水平刺激卵泡分泌了更多的雌激素有關。在更年長的排卵規律的婦女，與其自身生育期峰期比較，其卵泡期將會縮短。

1.3抗苗勒管激素(antimullerianhormone，AMH)產量逐漸降低

抗苗勒管激素也是轉化生長因子(TGF)-β超家族的一個成員，為糖蛋白激素，影響組織生長和分化。妊娠8周時，男性胎兒睾丸開始分泌AMH，誘導苗勒管退化;女性胎兒36周之後卵巢才表達AMH。在女性，AMH僅由卵巢內進入生長狀態的竇前卵泡和小竇狀卵泡(≤4mm)的顆粒細胞分泌;分泌的模式和數量不受促性腺激素調控，而是由其自身的基因表達所決定。當卵泡(>4mm)繼續增大，其表達量漸下降;當卵泡達到8mm以上，竇卵泡中AMH表達漸消失;在閉鎖卵泡中無表達。AMH的功能有：可能通過抑制卵母細胞的減數分裂，參與卵母細胞成熟和調節卵泡發育;限制始基卵泡被募集;通過調控卵泡對FSH的敏感性，來控制卵泡的生長，促進優勢卵泡的被選擇和繼續發育。其目的是：有利於保障發育卵泡的質量，並防止卵泡過快過早地被消耗，以保存卵巢的儲備功能;若缺乏AMH，卵泡的損耗會加速。因此，AMH分泌的特點為非周期性，非FSH依賴的，只與進入生長狀態的小卵泡數有關，AMH是一個可能只源於卵巢的激素。Shaw等對135名、絕經前、<45歲婦女的研究顯示：(1)AMH血濃度與年齡呈強負相關(P<0.001)，35歲左右AMH均值為7.85pmol/L，40歲后僅0.50pmol/L。(2)經年齡調整后，口服避孕藥者AMH水平(3.00pmol/L)低於未使用者(4.57pmol/L)，差異有統計學意義(P<0.01)，推測可能HPO軸受抑制，致卵巢分泌較少的AMH，並非直接因垂體Gn分泌減少所致。(3)AMH血濃度與身高、體重、初潮年齡、月經周期時相、初次妊娠年齡、足月妊娠數、吸煙史、取血時間，以及季節均無明確關係。多囊卵巢綜合征(PCOS)患者擁有較正常婦女更多的生長狀態竇卵泡及其顆粒細胞分泌AMH的能力增強，其AMH血濃度可比正常婦女高2～3倍。Freeman等的研究結果表明，AMH血濃度隨年齡的增長而穩步降低，其水平無明顯的波動。學者Ding等收集了1個大樣本人的資料進行分析，參加者702名婦女，年齡18～74歲，身體健康，按絕經過渡期分期系統(STRAW)分組，檢測血AMH、FSH、E2和超聲下計數竇狀卵泡，結果顯示，AMH、FSH、E2的變化趨勢與國際上許多研究相同，同時支持了Hansen等的研究結果，竇卵泡數的變化完全與AMH相同，在反映生殖衰老方面，有同樣早的時間敏感性，使其成為卵巢儲備功能下降的一個良好標誌物。當FSH、抑制素B水平、竇卵泡數尚未改變時，AMH就已降低，在評估生殖衰老進展中，它是較抑制素B出現更早的標誌物;此外AMH還可用作預測距離絕經的時間和絕經年齡的標誌物。

2竇卵泡數的變化

尚未見報道有普遍應用的檢查始基卵泡質量的方法。因此，在現階段，談到真實的卵巢儲備仍只考慮始基卵泡的數量。Hansen等研究表明，年齡和超聲下竇卵泡數(antralfolliclecount，AFC)解釋卵巢始基卵泡數變化的程度達74%。因此，AFC(直徑>1mm)可以反映真實的卵巢儲備。

3月經周期長度可變性增強反映生殖衰老加速

女性一生中月經周期長度的變化有規律可循。Treloar等研究發現，月經初潮后5年內和絕經前7年內，人群中月經周期長度的變異大，與這2個階段內HPO軸周期性功能的不穩定改變一致;35歲以後月經周期長度的縮短加快，此後增大，這與35歲以後與生殖衰老有關的神經內分泌的改變趨於明顯，及之後卵泡數減少速度加快相一致。只有月經頻率(實際反映的是月經周期的長度)的改變才與生殖衰老的階段性有關，可以用於估測生殖衰老的過程;停經3～11個月將在4年內進入絕經后(無生殖能力期)。月經期長度、經量及其變化的總體平均趨勢與生殖衰老的階段性無明確關聯。

總之，生育力高峰出現在20～30歲的中、晚階段，此後生育力逐漸降低直到絕經。生育力下降發生在FSH水平上升，抑制素B下降和月經周期長度改變之前，AMH是較抑制素B出現更早的標誌物。然而，個體相對生育力定量評估目前尚無可能，並且與男性生育力有關。內分泌激素水平的變化總體趨勢可以反映生殖衰老進程，但在個體間和個體的不同時間可變性大，數值重疊明顯。生殖衰老過程是在人群存在一個普遍適用的規律;但就個體而言，發生的時間可早或晚，進程也可快或慢。每個個體的衰老進程是其所受多種複雜因素相互作用的結果。