非小細胞肺癌孤立性骨轉移的治療

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是癌症死亡的首要原因。非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%，肺癌骨轉移發生率為30%～40%。對於7%的孤立性骨轉移患者，積極處理原發灶及孤立性轉移灶可提高其5年生存率。

1原發病灶可切除患者的處理

1.1原發病灶處理措施

1.1.1原發病灶手術切除：

Ⅳ期NSCLC治療原則為全身化療為主，但是預后仍然差強人意，據一項Ⅲ期臨床試驗報道，其中位生存時間僅8～10個月，1年生存率為30%～35%。究其原因，局部區域複發或伴隨遠處轉移是失敗的關鍵，而對轉移病灶數量有限的患者，對原發病灶予以手術切除可以延長患者生存期。

Mordant等在一項以評估手術是否為孤立性轉移患者帶來獲益為目的的回顧性研究中發現，納入的94例NSCLC患者中，14例為孤立性骨轉移，所有患者的肺原發病灶均予以手術切除，5年生存率為16%，中位生存期為13個月。無論遠處轉移灶是否行手術切除，原發灶切除術均可使患者生存獲益。同樣，Hanagiri等回顧36例NSCLC寡轉移患者，其中骨轉移有5例，原發病灶均接受肺、肺葉或局部切除，骨轉移病灶則均採取放療聯合以鉑類為基礎的化療，發現原發病灶手術可延長Ⅳ期NSCLC寡轉移患者生存期，即使存在遠處轉移，5年生存率也達到了30.1%。預后影響因素包括轉移器官、轉移數目及是否有淋巴結轉移。其中孤立性轉移、2個及以上轉移灶的5年生存率分別為50.4%、16.7%，差異有統計學意義(P<0.05)。Zhao等納入5例孤立性骨轉移NSCLC，所有患者均予以標準肺癌手術切除及縱隔淋巴結清掃，并行術后化療(多西他賽聯合順鉑化療4周期)，無進展生存期(PFS)為(13.2&plusmn;7.7)個月。對於適合的患者，予以包括手術、系統性化療在內的多學科治療可以改善預后。

1.1.2原發灶放療：

對於轉移灶有限的寡轉移，大量數據表明，放療可以帶來獲益。Collen等[7]在一項前瞻性研究中對納入的26例NSCLC寡轉移患者的原發灶行單純立體定向放療(stereotacticbodyradiotherapy，SBRT)或誘導化療聯合SBRT，而轉移灶同樣予以SBRT。放療劑量達50Gy/10F，中位PFS和總生存期分別為11.2個月和23.0個月。其中7例完全緩解(CR)，7例為部分緩解(PR)。DeRuysscher等[8]的單臂前瞻性Ⅱ期臨床試驗中納入39例初診為Ⅳ期寡轉移的NSCLC患者，單發轉移灶35例，骨轉移7例。局部病灶分期Ⅰ～Ⅱ期10例，ⅢA期9例，ⅢB期20例。予以54Gy/30F劑量放療，中位生存期為13.5個月，中位PFS為12.1個月。儘管樣本量較少，但是仍可以看出，積極的治療可以給轉移灶數量有限的患者帶來生存獲益。

1.2轉移灶處理措施

肺癌骨轉移通常表現為溶骨性破壞，臨床上可能出現頑固性骨痛。當骨的強度減弱時會發生病理性骨折，最常見的骨折部位是椎體和肋骨，而椎體轉移還會引起脊髓壓迫。另外溶骨性骨轉移還會造成高鈣血症。如此一系列的骨相關事件(skeletalrelatedevent，SRE)的發生在一定程度上影響患者的生命質量，並成為肺癌患者預后較差的重要因素。因此，積極的局部處理必不可少。

1.2.1轉移灶手術聯合放療：

手術是治療孤立性骨轉移灶的積極手段，在肺癌骨轉移診療專家共識中，孤立性的骨轉移病灶是外科手術的適應證之一。Zhang等回顧性分析了46例脊柱轉移的患者，25例接受單獨放療，放療劑量為30～45Gy/10～15F，21例接受手術及術後放療。結果顯示，放療組平均生存期為8.5個月，而手術聯合放療組為10.6個月，差異並無統計學意義。但是手術聯合放療組在緩解疼痛、改善患者生命質量方面顯著優於單獨放療組。Xu等回顧性研究213例Ⅳ期NSCLC，其中骨轉移57例。原發灶誘導化療后予以手術根除，骨轉移病灶則予以手術切除及術後放療，結果顯示骨轉移患者的中位生存期為12.1個月，說明對原發病灶和轉移病灶予以根治性治療可改善患者預后。

1.2.2轉移灶單純放療：

Griffioen等]的回顧性研究納入61例寡轉移NSCLC，轉移灶為1～3個，50例為孤立性轉移，11例有骨轉移。所有轉移灶均予以手術切除或是放療劑量達13×3Gy。中位生存期為13.5個月，中位PFS為6.6個月。結果顯示，根治性的局部治療可以提高只有1～3處轉移灶患者的2年生存率。雖然骨轉移患者預后欠佳，但是隨著治療技術的提升，積極的局部治療優勢明顯。

2原發灶不可切除患者的處理

2.1原發灶處理措施

腫瘤放療的理想境界是只照射腫瘤而不照射腫瘤周圍的正常組織。隨著放療技術的不斷提升，特別是三維適行放療可使高劑量區域集中，使正常組織的接受劑量降低，在一定程度上提高對於晚期NSCLC的局部控制率。Ouyang等納入95例NSCLC骨轉移患者，胸部均接受至少40Gy/20F劑量的放療和至少2周期的鉑類聯合紫杉類同步化療，放療完成後根據療效決定是否增加到4～6個周期的化療。該研究顯示，對於只存在骨轉移的患者，骨轉移灶的數量對生存期的影響差異無統計學意義(P＝0.866)。真正有影響的因素為局部病灶的T分期、放射劑量(是否≥63Gy)。至於化療周期，研究發現對生存並沒有顯著影響，研究數據表明對原發病灶予以根治性放療，在延長生存期方面發揮重要作用。但是對於是否可以對不能耐受化療患者減少同步化療周期，還需要更多具有針對性的臨床研究證實。

2.2轉移灶處理措施

對於孤立性轉移或是轉移灶數目有限的患者，放療可以減少SRE。Komatsu等回顧性分析132例肺癌骨轉移患者，近1/3患者為孤立性骨轉移。局部放療的中位劑量為30Gy，經5個月的隨訪，整體中位生存時間為4.8個月，1年及2年生存率分別為25%和15%。單因素分析發現，孤立性轉移的患者與多處轉移患者間的生存期差異有統計學意義(P＝0.023)，並且局部放療達40Gy可使患者獲益。多因素分析則表明，骨轉移灶數目、局部照射劑量及病理類型都是獨立預后因子(P＝0.038、0.006、0.003)。該研究還推測，局部高劑量放療可通過抑制骨微環境中腫瘤刺激因子的釋放延緩腫瘤進展。另一項前瞻性研究納入了85例非脊柱骨轉移患者，過半患者轉移灶有限。其中74例接受了SBRT，局部劑量大多達到24Gy，1年的局部控制率達91.8%，中位生存期及PFS分別為9.3個月和9.7個月，並且沒有患者出現3至4級不良反應。這些數據也證實了局部放療的有效性及安全性。

3常規處理

3.1雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是以P-C-P為基本結構的焦膦酸鹽類似物。通過干擾破骨細胞的附著，使成熟破骨細胞的超微結構和形態發生改變，從而誘導破骨細胞凋亡，有效地抑制破骨細胞對骨的重吸收，目前臨床上使用較為廣泛。Song和Zhang在一項前瞻性研究中將311例骨轉移患者分為長期應用唑來膦酸組(A組>6次)和短期應用組(B組<4次)，結果顯示A組(385d)生存期顯著長於B組(275d)，差異有統計學意義(P＝0.002)，同時惡性胸腔積液發生率也顯著低於B組(22%∶33.8%，P＝0.041)。A組SRE發生率38.5%，B組68.1%，差異有統計學意義(P＝0.0001)，說明長期應用唑來膦酸鹽，不僅減少SRE的發生，也能延長患者生存期。

3.2地諾單抗

地諾單抗是一種新型的人單克隆抗體，可通過與核轉錄因子-κB受體活化因子配體(receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL)結合，抑制破骨細胞的活化和發展，從而抑制破骨細胞介導的骨破壞，減少骨吸收，增加骨密度，延遲SRE，預防骨痛的發生。研究顯示，在延長生存期方面，地諾單抗組較唑來膦酸組延長1.2個月(P＝0.01)。雖然地諾單抗並未在上市，但是不可否認其為骨轉移患者帶來希望。

4結語

骨轉移的發生預示著患者生命質量的下降和生存期的縮短，隨著診療水平的提高，根治性手術、放療及雙膦酸鹽等藥物在孤立性骨轉移治療中的作用得到肯定。分子生物學技術的進步使靶向治療藥物也逐漸成為新的選擇。未來治療方案的選擇應採取多學科的原則，權衡利弊並實現個體化治療。