CAA青委知識分享｜癌痛的鞘內治療

《麻醉·眼界》雜誌

IDDS是目前癌痛介入治療的有效方法之一。選擇合適的患者和鎮痛藥物，以及有效的鎮痛管理是獲得良好效果的基礎。雖然國際上有相關的共識和指南，但關於IDDS適合人群和適合藥物的選擇尚無定論。請對此談談您的觀點？

疼痛是癌症晚期患者一個比較常見的癥狀，80%晚期癌症患者都伴有劇烈疼痛，其中50%為中重度疼痛、30%為難以忍受的劇烈疼痛，19%~36%癌痛混合神經病理性疼痛，包括中樞和外周敏化引起的疼痛信號放大。

世界衛生組織（WHO）以三階梯止痛治療原則為基礎，確實解決了一大部分患者的癌痛，但仍有一部分癌痛沒有得到比較滿意的治療。這部分患者疼痛很劇烈，癌痛嚴重干擾其睡眠；癌痛多伴有自主神經功能紊亂，嚴重影響患者的生活質量和生活信心，使得患者對治療產生抵觸；某些介入性、侵入性治療患者根本不能接受，也不利於其臨床治療和康復，這部分癌痛我們將其稱之為頑固性癌痛。

適合人群 臨床開展的IDDS分為兩種，一種為植入泵，另一種開展較為廣泛的外置泵。IDDS的適應證較明確，①患者預計生存時間超過3~6個月；②癌痛採用多模式治療都沒有得到很好控制；③接受長期保守治療，癌痛雖然能夠控制，但患者不能耐受治療不良反應；④自願首選植入IDDS的患者；⑤另有一部分患者，臨床醫生會對其進行蛛網膜下腔給葯測試，檢查其是否耐受IDDS治療。

最新研究結果表明，接受有效鞘內鎮痛的晚期癌症患者，其壽命會得到不同程度延長，因此，除了預期壽命只有數天的晚期癌症患者，其餘患者均可以考慮植入IDDS，但這也需權衡考慮外科手術風險、感染風險和鞘內鎮痛管理風險等因素。

藥物選擇 關於IDDS的藥物選擇目前還沒有非常明確的定論。藥物選擇基於患者既往用藥史、篩查試驗反應以及患者疼痛程度等。嗎啡是鞘內給葯的一線葯，也是美國食品藥物監督管理局（FDA）唯一批准鞘內給葯的阿片類藥物，其他的鞘內藥物有氫嗎啡酮、齊考諾肽、可樂定、芬太尼、舒芬太尼，另外還有一些局部麻醉藥物，在國內使用也比較廣泛。

阿片類藥物應用時臨床醫生需要考慮其起效時間、持續時間以及副作用。嗎啡和氫嗎啡酮親水性較高、起效慢、持續時間更長、擴散更廣，同時鎮靜、噁心嘔吐、呼吸抑制的風險也更大；芬太尼、舒芬太尼脂溶性更高，擴散範圍更小，用藥時導管尖端應儘可能靠近疼痛的區間。

《鞘內藥物輸注鎮痛治療和管理——多學科專家共識》首次根據慢性疼痛的不同病因制定了不同的鞘內藥物推薦方案，同時第一次將齊考諾肽作為各類慢性疼痛鞘內鎮痛的一線藥物。齊考諾肽是一種合成的強力鎮痛藥物，其選擇性阻滯神經元N型鈣離子通道，阻斷來自傳入纖維突觸前膜釋放的神經遞質，治療神經性癌痛的效果比嗎啡更優。有研究者指出，對於罹患嚴重肺部疾病或睡眠呼吸暫停綜合症的患者，齊考諾肽的療效同樣優於阿片類藥物。

癌痛治療首先要明確病因，對於難以明確病因者，臨床醫生需要根據用藥后反應再評估決策，以選擇合適的治療方案。對於以神經病理性疼痛為主的癌痛，一線治療方案為嗎啡、齊考諾肽，或者嗎啡+布比卡因；二線治療方案為氫嗎啡酮，氫嗎啡酮+布比卡因或氫嗎啡酮+可樂定或嗎啡+可樂定；三線治療方案為可樂定、齊考諾肽+阿片類藥物，芬太尼+布比卡因或芬太尼+可樂定；四線治療方案為阿片類藥物+可樂定+布比卡因或布比卡因+可樂定；五線治療僅用巴氯芬一種。對於以傷害性刺激為主的癌痛，一線治療方案為嗎啡，氫嗎啡酮，齊考諾肽或芬太尼；二線治療方案為嗎啡+布比卡因，齊考諾肽+阿片類藥物，氫嗎啡酮+布比卡因，芬太尼+布比卡因；三線治療方案為阿片類藥物+可樂定，單用舒芬太尼；四線治療方案為阿片類藥物、可樂定、布比卡因，舒芬太尼+布比卡因，單用可樂定。對於既往有系統性藥物應用史的患者，臨床醫生可以根據1/100~1/200換算為測試劑量，作為在鞘內用藥的開始劑量。

鞘內用藥鎮痛的有效性已得到廣泛認可，但其還存兩個問題，如何減少阿片類藥物誘導的痛覺超敏（OIH）和肉芽腫的發生，這是一直以來鞘內用藥的研究重點。有關學者認為，鞘內微劑量的麻醉藥物（25~50μg/d）已經足夠提供長時間的有效鎮痛，同時也減少OIH發生，但這種方法目前尚有爭論。

《麻醉·眼界》雜誌

癌痛長久以來一直是全球範圍的難題，植入式IDDS已逐漸成為慢性疼痛和癌痛患者的一項有效的、侵入性、替代治療選擇。請談談植入式IDDS較之其他治療方式有何優勢？

IDDS的優點在於藥物注入腦脊液后不需要通過血腦屏障而直接作用， 其用藥量是全身用藥劑量的1/100~1/300，避免口服用藥通過胃腸屏障發生首關消除效應，也減少不良反應的發生。

傳統口服藥物與靜脈給葯相比，靜脈給葯的優勢是藥物選擇性高、藥物劑量低、不良反應少，對各類傷害性、神經病理性、以及混合性癌痛都有效，減輕患者疼痛的同時提高了生活質量；與傳統癌痛鎮痛模式比，IDDS的優點在於藥物注入腦脊液后不需要通過血腦屏障而直接作用，其用藥量是全身用藥劑量的1/100~1/300，避免口服用藥通過胃腸屏障發生首關消除效應，也減少不良反應的發生。其中外置式IDDS，其經皮導管輸注藥物有助於取得連續的鎮痛效果，並延長鎮痛時間。

單一鞘內注射阿片類藥物，隨著時間的推移，伴有神經壓迫或產生神經病理性疼痛的患者容易出現OIH，即藥物劑量不斷呈上升，而鎮痛效果卻不斷下降。所以與常規治療方法相比，對於以傷害性刺激性癌痛和神經病理性癌痛為主的患者，IDDS可謂治療有效，副作用小，其既能很明顯減輕癌痛，包括癌症相關的神經損傷和功能異常，也能顯著地減輕緩解臨床癥狀，對於頑固性癌痛尤其是傷害性、神經病理性疼痛是非常有效的治療方法。

《麻醉·眼界》雜誌

作為有創性治療方式，IDDS的植入過程中可能導致哪些併發症，臨床醫生如何避免併發症的產生？

藥物本身的併發症 此類併發症阿片類藥物較常見，如噁心、嘔吐、呼吸抑制、瘙癢、排尿困難等都是鞘內治療的不良反應。針對噁心嘔吐，臨床醫生對症處理即可。患者也可能出現較嚴重的併發症，如OIH、感染、血腫、肉芽腫，以及無菌性腦膜炎等。肉芽腫是罕見、卻嚴重的IDDS併發症，發生率為所有併發症的0.5%。一般來說，鞘內肉芽腫的形成與鞘內阿片類藥物濃度過高、輸注速度過快、持續時間過長有關。臨床實驗證實，可樂定或輔助一些局麻藥可以降低鞘內肉芽腫的形成風險。一旦出現肉芽腫，在可能的情況下臨床醫生應當減少藥物濃度。

感染 任何外科手術都有可能產生感染，但對於IDDS而言這是一個毀滅性的併發症。一旦出現感染就要將IDDS取出，這對於臨床醫生來講就是一個失敗，對患者來說是一個痛苦的過程，所以預防手術感染很重要。預防感染需要嚴格的無菌術、圍術期密切觀察切口的狀況、抗感染治療、減少炎症併發症。植入IDDS后，有些患者需要使用類固醇和抗凝素。某些回顧性研究建議，在患者出現神經痛癥狀、持續疼痛癥狀時，該患者出現硬膜外腔感染可能性較大，臨床醫生要注意觀察臨床癥狀。

出血 在手術過程中止血不順利會出現出血的狀況。術前臨床醫生要確認患者是否處於良好的凝血狀態，術前需要及時停用抗凝葯及一些非處方葯，否則會增加出血風險。硬膜外腔和蛛網膜下腔出血很少見，但卻比較嚴重，一旦發生會導致一些神經功能障礙。骨膜和脊柱相關的腫瘤會增加出血風險。

神經損傷 在IDDS植入過程和在持續輸注藥物的過程中，導管尖端形成一些炎性包塊或壓迫脊髓，引起神經根或脊髓損傷，導致患者疼痛感覺缺失、肢體無力、伴發馬尾叢綜合症、直腸—膀胱功能障礙；脊髓壞死將導致截癱。對臨床醫生來說而言，術前CT檢查非常重要，可預知患者的脊柱狀態。

腦脊液漏 植入IDDS時，腦脊液漏的發生率並不低，大約有20%患者會發生，其導致術后疼痛、噁心嘔吐、光敏反應、耳鳴，嚴重的患者還有頭痛癥狀。嚴重的腦脊液漏持續存在，逐漸積累會導致皮下積水，這些併發症在術后1~2周形成。

導管相關故障 研究結果顯示，導管相關故障包括阻塞，打結，泄漏等，我們在臨床過程中出現過藥物泄漏，但其他相關併發症尚未遇見。

作為臨床醫生，我們比較推薦在IDDS植入中持續用同一類型的設備，這樣醫生能夠比較熟練地掌握同一種設備，可以很好地維護檢修。當鞘內輸注開始時應通知患者和臨床醫生，以便雙方在最容易出現副作用的時候進行嚴密的監測。

醫師簡介

吳曉智

人民解放軍福州總醫院

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