太牛了！廣醫三院這項全球首次的研究，將有可能阻斷人類遺傳疾病

金羊網記者 豐西西 白恬

人類遺傳疾病目前幾乎都不能痊癒， 只能通過早期診斷來阻止遺傳病患兒的出生。

如果能從胚胎層面修復有遺傳缺陷的基因，那是不是意味著父母攜帶的遺傳病不會出現在孩子的基因里，遺傳疾病將會就此被阻斷呢？

近日，這樣大膽的設想在廣醫三院生殖醫學中心劉見橋教授的研究中得到了實踐，這也是全球首次將基因編輯技術運用於人類二倍體胚胎，在胚胎層面對攜帶遺傳突變基因的胚胎進行修復。

3月1日，廣醫三院生殖中心主任、普通高校生殖與遺傳重點實驗室PI劉見橋教授的團隊在國際期刊Molecular Genetics and Genomics（《分子遺傳學和基因組學》）上發表，該研究是人類二倍體胚胎（即一個卵子和一條精子組成的胚胎）基因編輯的最新研究成果，證實了CRISPR基因編輯技術可以讓科學家對人類的DNA進行定點改造，為通過改造缺陷基因來治療遺傳疾病提供了可能性。這是全球首篇關於CRISPR技術在人類二倍體胚胎中應用的描述。

CRISPR初次應用於人類二倍體胚胎

據介紹，以往也有涉及人胚胎的基因研究，由於研究者採用的是三倍體胚胎（兩個精子和一個卵子），多了一組染色體，胚胎本身存在缺陷，因此，對於CRISPR基因編輯技術在健康胚胎中如何操作、是否有效等問題，科學家們仍在不懈探索。

劉見橋團隊的研究首先也將CRISPR基因編輯技術應用在異常三倍體胚胎中，結果顯示修復率依然不高，只有約10-20%。於是，他們將目光對準了二倍體胚胎。

研究所使用的是廣醫三院生殖醫學中心患者捐贈的未成熟卵子，科研人員先將這些未成熟卵子在體外誘導成熟，然後與捐贈的精子進行體外配對，從而獲得了20枚二倍體胚胎，贈精者為遺傳突變缺陷基因攜帶者，這意味著理論上只有一半胚胎會攜帶遺傳突變基因的胚胎。劉見橋團隊便試圖通過基因編輯技術去修復這些胚胎中的遺傳突變基因，以實現從胚胎層面阻斷遺傳性疾病垂直傳播。

在胚胎層面修復遺傳性疾病突變基因

第一位捐精者是G6PD酶基因G1376T突變攜帶者。G1376T純合突變是導致蠶豆病這一遺傳性疾病的常見原因，蠶豆症是一種因食用蠶豆或吸入該植物的花粉所引起的急性溶血性貧血的疾病，在廣東等地較為常見。

研究團隊分別向10枚體外成熟的卵母細胞注射了G1376T雜合突變精子，但只有兩枚胚胎攜帶了G1376T突變基因，其他八枚沒有。經基因編輯后，其中一枚胚胎G1376T突變基因被修復了。但另一枚胚胎中部分細胞得到了修復，但不是所有的細胞都得到了修復， CRISPR關閉了部分細胞中的G6PD基因，而不是修復它。

第二位捐精者是beta41-42突變基因攜帶者。beta41-42突變是血液病β-地中海貧血的主要原因之一。研究團隊分別向另外10枚體外成熟的卵母細胞注射了beta 41-42雜合突變精子，但只有四枚胚胎攜帶beta41-42突變基因，其他六枚沒有。經CRISPR基因編輯后，四枚有基因缺陷的胚胎中，有一個被引入了另一種突變，而不是修復beta41-21基因；在另一枚胚胎中，部分細胞被成功修復，部分細胞沒有被修復，產生了一個嵌合胚胎；其他兩枚則沒有成功修復突變基因。

20枚胚胎中只有6枚胚胎攜帶遺傳性疾病的突變基因，基因編輯實驗所用的樣本量很小，但結果顯示CRISPR基因編輯技術的修復成功率較以往報道有了明顯提高，因為其中有1枚胚胎的全部細胞都被修復了，有2枚胚胎實現部分細胞被修復。這證實了，CRISPR在二倍體胚胎中的效果要比之前在三倍體胚胎中的應用好的多，基因編輯技術依然顯示出強大的阻斷遺傳性疾病垂直傳播的潛力。

儘管不能僅基於6個胚胎得出確定的結論，但是這些結果是令人鼓舞的，因為它們表明CRISPR基因修復在正常細胞中更有效。該論文目前受到國際頂級期刊和媒體的高度關注，如New Scientist、MIT Technology Review等。

劉見橋教授指出：「雖然植入前遺傳學診斷能很大程度地避免遺傳缺陷兒的出生，但對於部分不能生育正常後代的夫婦（如顯性遺傳病）來說，CRISPR技術就是他們最後一根救命稻草。在符合目前實驗倫理的情況下，CRISPR技術應用於人類二倍體胚胎的基礎實驗能為其對阻斷遺傳性疾病垂直傳播提供更好的參考價值」。

用於臨床還「為時過早」

首次將CRISPR基因編輯技術應用於人類二倍體胚胎，劉見橋的這項研究更真實地說明了該技術對於阻斷人類致病基因子代傳播的潛力，儘管如此，劉見橋認為， 「CRISPR/Cas9技術實現臨床應用還有很長一條道路要走。就目前的結果來看，雖然研究發現CRISPR/Cas9對於人類二倍體胚胎的修復效率不低，但該技術還遠遠不能安全地用於胚胎編輯。為了更安全地使用CRISPR技術對攜帶遺傳突變基因的胚胎進行基因修復，我們需要找到防止胚胎嵌合的方法，而且還要對編輯過的胚胎進行各種測試，以保證沒有產生任何錯誤基因，確保後代安全」。

幸運的是，目前研究已經取得了進展：至少兩個團隊已經找到了減少動物中嵌合性風險的方法，也可以通過在IVF之前編輯精子和卵子的基因組而不是胚胎來避免嵌合。預計未來幾年內可能成功實現。Lovell-Badge還指出，也有一些疾病，可能跟它並沒有關係，例如代謝性肝病，只需要其中20％的功能就足以保持人們的健康。

地中海貧血是兩廣常見的遺傳性疾病，嚴重危害人群健康，給社會造成沉重負擔，此次運用基因編輯技術從胚胎層面修復地中海貧血、蠶豆病等遺傳疾病的基因，是廣醫三院生殖醫學中心在阻斷地貧遺傳、提高兩廣地區生殖健康上的有益嘗試。

新聞加點料

1.編輯人類胚胎基因，這不是第一次

2015年，中山大學黃軍就教授發布了一項研究試著改變人類胚胎中涉及血液紊亂β地中海貧血症的特殊基因；2016年，廣醫三院范勇博士團隊嘗試編輯人類胚胎基因，以預防艾滋病毒感染。然而，只有低於10%的細胞被CRISPR技術成功修復，效率太低使得這項技術不太可行。

2. 胚胎編輯技術正逐漸被人們接納

自2015、2016年發表的關於CRISPR對人類胚胎進行基因編輯的報道后，各方激烈討論。關於基因編輯技術可能帶來的倫理風險也備受關注，2017年2月15日，美國國家科學院出台一份長達261頁的報告，鄭重提出「應該允許科學家修改人類胚胎，以消除鐮狀細胞性貧血等毀滅性遺傳疾病，但基因編輯技術充分應用於人類，當同步設定適當的限制條件。」可以看到，當前研究者以及公眾現在更加理性地看待此類研究。胚胎編輯技術也逐漸被人們接納。

或許，強大的基因編輯工具未來有一天將用於人類胚胎、卵細胞和精子治療，能夠移除導致遺傳疾病的基因。從黃軍就教授針對地中海貧血症的基因編輯，到范勇團隊針對艾滋病的胚胎細胞實驗，再到劉見橋教授團隊對人類二倍體胚胎基因編輯的嘗試，這都是學者在提升人類健康之路上做出的努力探索，也是團隊在激烈的國際競爭之中所取得的先機。