重大突破！兩篇Nature揭示基因組調節新機制

圖片來自Amy Strom/Berkeley Lab。

在一項新的研究中，來自美國勞倫斯伯克利國家實驗室、加州大學伯克利分校和阿爾伯特-愛因斯坦醫學院的研究人員提供證據證實作為DNA中的一個不同尋常的部分，異染色質利用液-液相分離（liquid-liquid phase separation）將基因組中的大部分組裝成細胞核中的特定區域。液-液相分離是一種在物理學上廣為人所知的機制，但是它在生物學上的重要性僅在最近才被揭示出。這些發現解決了一個長期存在的問題，即DNA功能如何在空間和時間上有序地安排，包括基因如何受到調節而發生沉默或表達。相關研究結果於2017年6月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Phase separation drives heterochromatin domain formation」。論文通信作者、勞倫斯伯克利國家實驗室生物系統與工程系高級科學家Gary Karpen說，「幾十年來，DNA序列在健康和疾病中的重要性是清晰的，但是我們僅在最近才意識到將DNA片段組裝成細胞核內的不同結構域或者區室對促進不同的基因組功能是至關重要的。」異染色質中的長片段DNA含有在大多數情況下需要被沉默的序列，這樣細胞才能夠正確地發揮作用。科學家們曾經認為DNA的這種壓縮是控制哪些酶和分子接觸到這些序列的一種主要機制。據推斷，DNA鏈纏繞得越緊，接觸到內部的遺傳物質就變得越難。近年來，因為發現一些大的蛋白複合體能夠接觸到這種異染色質結構域，然而較小的蛋白不能夠接觸到它，所以這種機製備受質疑。在這項以早期的果蠅胚胎和小鼠細胞為實驗對象的新研究中，這些研究人員觀察到細胞核中的兩種不能混合在一起的液體：一種液體含有已表達的基因，另一種液體含有沉默的異染色質。他們發現異染色質液滴像兩滴被水包圍的油那樣融合在一起。在實驗室實驗中，這些研究人員純化出一種異染色質的主要組分，即異染色質蛋白1a（heterochromatin protein 1a, HP1a），並且觀察到通過形成液滴，這種組分能夠再現他們在細胞核中觀察到的情形。論文第一作者、Karpen實驗室研究所Amy Strom說，「我們對這些發現感到興奮，這是因為它們解釋這個領域存在了十年的一個秘密。這就是如果這種壓縮控制對沉默序列的接觸，那麼其他大的蛋白如何仍然能夠接觸到它呢？利用將蛋白靶向一種液體或另一種液體的相分離方法進行的染色質組裝並不是基於大小，而是基於其他的物理特性，如電荷、靈活性和相互作用對象。」在另一項同期發表在Nature期刊上的標題為「Liquid droplet formation by HP1α suggests a role for phase separation in heterochromatin」的研究中，美國加州大學舊金山分校的研究人員證實人HP1a蛋白具有同樣的液滴性質，這提示著類似的原則也適用於人異染色質。令人關注的是，這種液-液相分離對溫度變化、蛋白濃度和pH值非常敏感。Strom說，「對細胞能夠同時操縱很多序列的基因表達而言，這是一種優雅的方式。」其他的細胞結構，包括一些參與疾病的細胞結構，也是通過相分離進行組裝的。Karpen說，「相分離問題與痴呆症和某些神經退行性疾病等疾病相關聯。」Karpen注意到，隨著我們變老，生物學分子丟失了它們的液態，變得更加剛性，並且在此過程中積累損傷。他指出在阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病等疾病中，蛋白髮生錯誤摺疊和聚集，在一段時間之後逐漸丟失它們的液態，變得更加剛性。Strom補充道，「如果我們能夠更好地理解是什麼導致聚集，如何增加其液態，那麼我們可能有機會抵抗這些疾病。」這項研究是理解DNA如何發揮功能取得的一項重大進展，而且也可能有助改善人們操縱基因的能力。Karpen說，「基因療法，或者任何依賴基因表達嚴格調控的療法，可能通過將分子準確地靶向運送到細胞核中的合適位置加以改進。靶向位於異染色質中的基因是非常困難的，而且這種對相分離和液體行為相關的性質的理解可能有助改變這種情形，並且讓我們能夠操縱之前不能夠操縱的三分之一的基因組。」

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