Cell：結構研究揭示腫瘤耐葯的分子泵機制

有時，細胞可以通過吐出分子來排斥某些物質。尤其是，癌細胞利用這點來抵抗排斥化療藥物，一直是另科學家頭疼的難題。近日，洛克菲勒大學的研究人員通過研究其三維結構到原子水平，在腫瘤耐葯分子泵上有了新見解，研究成果已發表在《Cell》上，有助於引導更有效的癌症治療。

「這種分子機器彈出無數的抗癌藥物，以及其他藥物。然而，沒有人知道它是如何可以識別並刪除這些藥物分子。」首席研究員 Jue Chen 說。「通過檢查這種耐藥性泵在運輸之前如何與其貨物結合，我們找到了一個答案。」

神秘的多功能性

這個分子泵於 1992 年在耐藥性肺癌細胞中被鑒定出來，稱為 MRP1。雖然一些癌細胞表達這種蛋白質的不尋常丰度，但它在正常細胞內也是常見的。 它是細胞屏障的一部分，保護大腦免受感染，並幫助激素排出，如免疫信號化合物和有害的外來物質。 不幸的是，在現代醫學中，MRP1 常被誤解為某些化學品，如阿片劑，抗抑鬱葯和抗生素。

負責運輸通過細胞膜的蛋白質傾向於挑選，僅接受特定類型的貨物，在某些情況下僅接受單個分子。 MRP1 是不同的，但研究人員無法確定其原因，因為確定分子結構的標準方法需要把它變成晶體，而這種方法不適用於 MRP1，所以研究人員無法詳細了解它。

Chen 和博士后研究員 Zachary Johnson 執行這項研究，使用稱為電子冷凍顯微鏡的成像方法解決這個問題，其中分子被凍結在溶液中而不是結晶。 在冷凍電子顯微鏡資源中心的幫助下，他們捕獲了 MRP1 以及它綁定到其貨物的圖像。

口袋的兩半

在 MRP1 內部，他們發現了其多功能性的關鍵：它扣緊貨物的口袋。 該口袋由泵的兩側形成，由於柔性的結構，允許其容納不同尺寸的貨物。 它也有兩半，每部分具有不同的化學性質。 事實證明，許多綁定到 MRP1 的物質匹配口袋的兩部分足跡。

Chen 和 Johnson 觀察到，貨物進入口袋后連接 MRP1 的兩半，將它們拉在一起，就好像捏夾子的兩邊，就可以使夾子鬆開。這種運動作為改變泵的形狀的第一步驟，使得貨物能夠釋放到細胞外。

泵的口袋裡攜帶的貨物（藍色高亮）的解剖解釋這種分子機器是如何能夠抓住並彈出各種各樣的物質。

醫學相關性

MRP1 是涉及整個身體許多生理過程的大家族的一部分。 由於這個家庭的其他成員也抗藥，這項工作具有超越 MRP1 的醫學相關性。

「最終，我們希望這通過對分子泵的理解可以設計化療藥物，如泵不能識別的模板，或阻止它們的抑製劑，」約翰遜說。 「這種策略也有可能提高其他藥物的效果，例如那些需要達到大腦的藥物。」

參考資料：

1.Structural Basis of Substrate Recognition by the Multidrug Resistance Protein MRP1

2.New structural studies reveal workings of a molecular pump that ejects cancer drugs