陳竺、陳賽娟最新PNAS文章

來自上海交通大學醫學院，瑞金醫院等處的研究人員發表了題為「Conditional knockin of Dnmt3a R878H initiates acute myeloid leukemia with mTOR pathway involvement」的文章，分析了DNMT3A最常見的突變形式，發現mTOR通路激活是白血病致病機理中的關鍵參與者，並且也揭示出了mTOR抑製劑對DNMT3A突變相關白血病的治療作用。

這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜誌上，由陳竺、陳賽娟院士研究組完成。陳賽娟和陳竺這對令業界羨慕的院士伉儷師出同門，在同一個實驗室工作二十餘載，在血液學、分子生物學研究領域共同發表了大量重要的科研成果，他們在最近的Cell人物專題文章中回顧了科研生涯，感觸從中西方古老的智慧中獲益良多，特別是古老的「以毒攻毒」思想教會了他們如何辯證的看待問題，同時現代西方的科研訓練，先進的科學技術也幫助他們在分子層面深入地了解疾病進展的每一步，從而更有針對性地進行科研突破。

越來越多的研究指出，在人類腫瘤疾病中腫瘤相關基因會發生低甲基化或超甲基化現象，表明DNA甲基化模式的改變與腫瘤的發生髮展有關。基因組甲基化模式的建立和維持由DNA甲基轉移酶（DNMT）負責完成。在哺乳動物中，主要存在3類具有催化活性的DNMTs——分別是DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，以及1個缺少甲基轉移酶活性的類似蛋白DNMT3L。

其中DNMT3A在腫瘤相關基因表觀遺傳調控過程中，一方面可以直接行使催化功能對目的基因啟動子的CpG島甲基化，實現甲基化狀態改變達到轉錄沉默效果；另一方面可以通過特定的結構域與相關因子協同作用來實現特異性甲基化模式。在腫瘤發生中DNMT3A可與細胞內的轉錄因子、組蛋白甲基轉移酶及miRNA作用，共同完成對腫瘤相關基因的調控。

此前研究組曾發現在大約25%的AML患者中DNMT3A基因突變導致了pre-LSCs形成。pre-LSCs與正常造血幹細胞相似，但卻異常生長。這些細胞能夠在化療中存活下來，並可在緩解期的骨髓中找到它們。它們形成了一種細胞庫，可能最終獲得其他一些突變而導致了疾病的複發。

Dnmt3a R878H是DNMT3A最常見的突變形式，在最新這篇文章中，研究人員通過條件敲入（conditional knockin）構建了相關的小鼠模型，發現Dnmt3a R878H足以啟動AML，並且小鼠中也出現了人類白血病特徵。白血病起始細胞中富含造血幹細胞，即祖細胞，研究人員通過基因表達分析，DNA甲基化和組蛋白修飾分析，以及針對動物模型中細胞增殖和分化重要調控因子的功能檢測，不僅發現了mTOR通路激活是白血病致病機理中的關鍵參與者，而且還揭示出了mTOR抑製劑對DNMT3A突變相關白血病的治療作用。

哺乳動物DNMT3A蛋白由912個氨基酸組成，參與其翻譯合成的mRNA長度約為4.3 kb。DNMT3A蛋白的結構主要由起調節作用的N端與起催化作用的C端組成。其中，其N端的脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸(PWWP)區域可與染色質相互作用，因而DNMT3A蛋白的調節區域可結合多種轉錄抑制物，如輔抑制物RP58，致癌因子PML-RAR或異染色質蛋白(HP)1B。DNMT3A蛋白亦可與DNMT1相互作用，活化組蛋白去乙醯化酶(HDAC)1，從而使組蛋白脫乙醯化及基因轉錄抑制。NMT3A基因突變可導致細胞基因組DNA異常甲基化，包括基因組DNA總體甲基化水平減低及部分基因啟動子區CpG島甲基化水平增高狀態。因此，DNMT3A成為了近年表觀遺傳學機制研究的重要分子。

2014年，來自Margaret公主癌症中心的癌症研究人員，發現前白血病幹細胞（pre-leukemic stem cell）有可能是引發急性髓性白血病（AML）的第一步，並且是逃避治療、觸發AML患者疾病複發的罪魁禍首。在大約25%的AML患者中DNMT3a基因突變導致了前白血病幹細胞形成。

此後陳賽娟院士在其發表的綜述文章中指出，儘管DNMT3A突變有可能只是將造血幹細胞轉變為了pre-LSCs，而未造成完全成熟的白血病，這一驅動突變似乎從AML發病到複發持續地發揮功能。因此，在AML中鑒別並靶向DNMT3A突變一類的白血病前期突變，是治療AML及減少複發風險的一種有前景的策略。

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