資助成果 | 我國學者在腸道具核梭桿菌影響大腸癌患者化療效果與預后研究方面取得重要成果

在國家自然科學基金項目（項目編號：81530072，81320108024，81421001，81522008）等資助下，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院房靜遠教授團隊和美國密歇根大學Weiping Zou教授團隊首次揭示複發大腸癌患者中腸道具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）丰度明顯升高，是導致5-FU（5-氟尿嘧啶）和奧沙利鉑化療失敗的重要因素，並闡述了其引起化療抵抗的分子機制。

該研究成果以「Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy」（具核梭桿菌通過調控細胞自噬信號通路導致大腸癌患者化療抵抗）為題於2017年7月27日正式發表在Cell上。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院房靜遠教授、洪潔研究員、陳豪燕副研究員、陳縈晅主任醫師及美國密歇根大學Weiping Zou教授為文章的共同通訊作者，上海交通大學博士研究所於大中和郭方方為共同第一作者。

大腸癌全球發病率位於惡性腫瘤的第三位，近年來在逐年升高。大腸癌的發生髮展機制非常複雜，不僅與遺傳因素密切相關，也受到環境因素如飲食結構、生活方式等的影響。腸道菌群紊亂與大腸癌發生髮展的關係日益引起關注，然而腸菌改變是否影響大腸癌化療效果，其內在機制尚不清楚。能否通過檢測腸道共生菌的變化來預測化療效果，對於增強化療敏感性、改善預后具有重要價值。具核梭桿菌是一種廣泛存在於人體和多種動物體內的無芽孢專性厭氧桿菌，既往一直被視為人體尤其是口咽部的正常菌群之一，但很少存在於正常人大腸黏膜內。

該研究以大腸癌化療（包括5-FU和奧沙利鉑）后複發及不複發的患者為研究對象，通過對患者腸黏膜DNA測序分析，發現複發患者中腸道具核梭桿菌丰度明顯升高；擴大樣本量進一步確認具核梭桿菌的丰度與大腸癌患者的預后明顯相關，可作為判斷大腸癌患者預后的獨立風險因素；生物信息學及體內外實驗研究發現，具核梭桿菌可通過TLR4/MYD88通路，下調miRNA-18a*/4802的水平，上調自噬通路相關蛋白ULK1/ATG7的表達，從而導致大腸癌細胞的化療抵抗。

圖. 術后化療后複發的大腸癌病人腸黏膜中由於具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）含量增加，激活自噬信號通路，導致化療抵抗

該研究從細胞模型、動物實驗及臨床人群隊列等多個層次，首次揭示具核梭桿菌對大腸癌化療療效的影響，並闡釋了具核梭桿菌導致化療抵抗的分子機制。為臨床上預測大腸癌化療效果、判斷預后提供新方法，也為改善大腸癌治療效果提供了重要的新思路。

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