重磅 | 里程碑事件，Keytruda獲批治療MSI-H/dMMR突變實體瘤

關鍵詞：重磅消息 Keytruda MSI-H dMMR 實體瘤 胰腺癌 小腸癌 乳腺癌 前列腺癌 食管癌 腺癌 小細胞肺癌

昨天，醫藥巨頭默沙東宣布了一條重磅消息：FDA批准其明星藥物Keytruda（後文簡稱「K葯」）用於所有具有高度微衛星不穩定性（MSI-H）或者錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤患者的治療。這意味著首款不針對腫瘤類型，而是針對腫瘤標記物的癌症治療方法問世，在癌症史上具有劃時代的意義。

要知道，以前FDA批准的抗癌藥都是根據腫瘤類型來區分的，比如：乳腺癌新葯、膀胱癌新葯、肺癌新葯等，但是這次批准沒有說明腫瘤類型，只說了腫瘤標記物，也就是說不管你是肺癌還是膀胱癌、乳腺癌等，只要有MSI-H/dMMR突變，通通都可以用K葯進行治療。MSI-H/dMMR就像患者的入場券，只要拿著這個，不管什麼身份，就可以享受到K葯帶來的臨床效益。

那麼，K葯對MSI-H/dMMR患者的療效到底怎樣呢？讓我們來看一下相關數據。

FDA此次批準是根據一項有149名患者參與的臨床試驗結果決定的。這些患者一共患有15種不同類型的實體瘤，包括：子宮內膜癌、膽管癌、胃癌或者胃食管結合部腫瘤、胰腺癌、小腸癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小細胞肺癌，其中大部分患者都是結直腸癌（90名）。所有患者的腫瘤中都帶有MSI-H或dMMR變異。

患者每3周接受200mg K葯或每2周接受10mg/kg K葯治療，直至疾病進展或毒性不可耐受。如果沒有出現疾病進展或毒性仍可耐受，則一直治療到24個月為止。

一個獨立的研究小組發現，患者客觀緩解率為39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），48名患者獲得部分緩解，11名患者獲得完全緩解，其中緩解時間達到半年以上的患者超過了78%。在90位結直腸癌患者中，患者緩解率為36%，其它14種不同癌症的患者（n=59例）總體緩解率為46%。腫瘤緩解的患者分別包括：結直腸癌（32例），子宮內膜癌（5例），胃癌或胃食管交界部癌（5例），膽管癌（3例），胰腺癌（5例），小腸癌（3例），乳腺癌（2例），前列腺癌（1例），食管癌（1例），后腹膜腺癌（1例），小細胞肺癌（1例）。

由此可見，K葯對不同腫瘤的客觀緩解率還是不錯的。那麼，MSI-H/dMMR又是個什麼鬼呢？我們怎麼才能知道自己有MSI-H/dMMR突變呢？

MSI-H（microsatellite instability-high），即高度微衛星不穩定性，dMMR（mismatch repair deficient），即錯配修復缺陷。MSI-H/dMMR突變在很多實體瘤中都存在，但是比例不高。結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、甲狀腺癌和皮膚瘤等患者中相對較多，其他腫瘤患者中相對較少。具體比例如下圖所示。

有MSI-H/dMMR突變的腫瘤DNA修復機制存在缺陷。DNA修復機制就好比房子的修理工，DNA在複製過程中（房子在建造過程中）由於外在和內在因素的影響可能會出現一些錯誤，需要DNA修復機制（修理工）及時進行修復。如果DNA修復機制有問題（修理工身體不好不能幹活了），細胞就會堆積大量的DNA突變（房子就會出現很多問題）。所以，MSI-H/dMMR腫瘤患者體內是有大量DNA突變的，不過這類患者正好因禍得福，K葯對這類患者療效較好。

那麼，怎麼知道自己的腫瘤是否有MSI-H/dMMR突變呢？

MSI-H/dMMR突變的檢測有兩種，一種是檢測蛋白，一種是檢測DNA。

檢測蛋白比檢測DNA價格便宜，應用也較廣泛。方法是免疫組化（IHC），主要檢測錯配修復蛋白（MMR）MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表達情況，只要發現其中一個蛋白缺失，就可以判定為MSI-H/dMMR突變。具體判讀標準如下表所示。

檢測DNA比檢測蛋白稍微貴一些，方法是多聚酶鏈反應（PCR），通常對DNA分子鏈上的5個位點（NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26）進行檢測，具體判讀標準如下表所示。

以上兩種檢查方法都可以在各地大醫院中進行檢查，如果只是為了檢查MSI或MMR狀態，無需一定要做全面的基因檢測。但是如果做了全外顯子基因檢測那種的患者，務必諮詢是否涵蓋這個項目的檢查，同時諮詢是否含「腫瘤突變負荷」的檢測項目。

關於K葯治療MSI-H/dMMR突變腫瘤，其實早在2016年11月，FDA就已批准其優先審查資格，今年3月，默沙東又向FDA提交了補充生物製品許可申請。我們在之前的文章里也報道了K葯治療MSI-H/dMMR突變結直腸癌和非結直腸癌的療效，詳情請看：微衛星高度不穩定性腫瘤會是Keytruda 的下一個目標嗎？dMMR/MSI-H突變結直腸癌患者，疾病控制率為89%，整體緩解率為50%。dMMR/MSI-H突變非結直腸癌患者，疾病控制率為76%，整體緩解率近50%。

在dMMR/MSI-H突變腫瘤適應症獲批之前，K葯也已獲批治療多種癌症，如：轉移性黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌、複發性或轉移性頭頸癌、難治性經典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等。這次批準是精準醫學的一大進步，患者在治療前只需檢測MSI-H/dMMR突變就可以了，真正實現了異病同治。相信隨著科學的發展，以後還有更多精準治療藥物出現，造福更多的癌症患者！

參考資料

1.微衛星高度不穩定性腫瘤會是Keytruda 的下一個目標嗎？

2.腫瘤知道：怎麼檢測MSI？

3.鳳梨｜全球首個「廣譜抗癌藥」獲批！這5點應該知道