程書鈞院士：腫瘤防治將面臨新的挑戰

腫瘤研究已經經過將近200年的時間，最近《新英格蘭醫學雜誌》上面列了腫瘤研究的主要的大的方面的進展。現在腫瘤的研究已經進入到了基因組的時代，所以，腫瘤防治也將面臨新的挑戰。

在「2017國際胸外科學術大會暨第五屆國家癌症中心學術年會」上，工程院程書鈞院士在院士論壇上做了一場精彩的演講：腫瘤防治的新挑戰。

以下為程書鈞院士演講文字實錄：

各位專家，早上好!今天利用半個小時的時間跟大家彙報一下有關於腫瘤研究進展的幾個重要問題。

大家知道，腫瘤研究已經經過將近200年的時間，這次《新英格蘭醫學雜誌》上面列了腫瘤研究的主要的大的方面的進展。現在腫瘤的研究已經進入到了基因組的時代，所以現在大量發表的資料都是涉及到腫瘤的基因組，腫瘤基因組裡面到目前為止，包括肺癌在內所有的癌症基因突變的情況都講的比較詳細，像肺癌大概有幾十個基因。

目前基因突變這個學派提出的學說是腫瘤的發生是由於基因突變引起的，而基因突變大概有190個參與了12個排位，每一個人腫瘤的發生大概是幾個基因突變。所以根據基因突變這樣的學術的近二、三十年發展最快的就是靶向治療，也就是慢性白血病、肺癌、乳腺癌，大家都非常清楚。

首先我們應該肯定，這些靶向治療對於腫瘤來講應該是近二、三十年一個巨大的進步，但是問題也出來了，到目前為止所有的靶向藥物在或早或晚的時間都會產生耐葯。去年連續有人在Nature上發表文章，提出當今這樣的靶向治療對轉移的腫瘤病人能獲益的比例非常少，所以認為，靶向治療要解決當前晚期轉移腫瘤的問題依然路程很長。《新英格蘭醫學雜誌》的副主編很幽默的講，他說「當今的基於基因突變學術的靶向治療要想開香檳酒還為時過早。」

為什麼靶向治療面臨這麼巨大的挑戰呢？其中一個核心問題就是腫瘤的異質性，這個大家也很清楚。同一個人的腫瘤，他的原發癌跟轉移癌性質不一樣;同一個人的腫瘤的不同部位所發生的基因組上的改變也是不一樣的;甚至同一個人，同一個腫瘤，同一個活檢部位的不同細胞也是不一樣的。而且腫瘤的間質、基質、神經等種種方面同樣會導致腫瘤的異質性。我們可以認為腫瘤的異質性從任何角度去衡量它都不為過，所以，當今腫瘤的異質性在治療上成為了巨大的挑戰。

對於腫瘤異質性，現在基因突變的學說不能完全解釋整個分子網路的異常。所以現有的靶向治療的藥物，依然面臨很大的挑戰。

現在很多人提出了不同的觀點，有人認為不能用基因突變學說回答腫瘤的問題。如果只是基因突變決定了腫瘤是不是發生，像海星、大象體細胞數量是小鼠的幾十萬倍，發生基因突變遠遠高於小鼠。如果是用基因突變解釋，大象基因突變是不是比小鼠多呢？所以體細胞突變不能回答腫瘤的問題。另外，人類腫瘤的發生一般多數在50-60歲，其實在他前半生已經發生了很多突變，為什麼腫瘤的發生會集中在50-60歲以後呢？所以認為其實細胞發生突變不一定能長腫瘤，而是取決於細胞所處的微環境，一般正常人細胞所處的微環境不利於突變細胞生長，所以一般情況不會發生腫瘤。只有當微環境發生改變了，這些突變的細胞才有可能發生腫瘤。所以這些人認為，治療腫瘤不能只是治療腫瘤細胞，要改變細胞所處的微環境。

最近有人提出來不能完全用基因突變來回答腫瘤問題，因為腫瘤的發生髮展遠遠比基因突變發生的更複雜。人們提出來，腫瘤是一個基因組學異常的改變，不是單純的基因突變，這裡講一下我們自己做的工作。

我們在很多年前，從肺癌正常臨床發生，輕症癥狀一直到轉移腫瘤，我們也有發現，它染色體從2倍、4倍、8倍、10倍，一直在發生巨大的改變。到了肺癌以後染色體會發生很多異常的改變。肺癌發現的3號染色體擴增，這個現象很早就發現了，所以人們在過去很多年，包括我們自己的課題在內試圖去尋找3號染色體擴增的哪一段染色體導致了肺癌。到今天為止，人們發現3號染色體擴增是很多基因的改變，不能確定是單獨的一個基因，所以我們需要重新考慮，也許不是3號染色體的任何一個單獨基因發生改變，而是整個基因組改變跟肺癌有關，這些問題都是值得我們去思考的問題。

剛才我講的第一個問題，講到了腫瘤基因組研究、突變、靶向治療，以及目前人們對於這些不同的看法。下面講一下第二個問題，講一下癌前病變。

最近我們寫了一本書叫《癌前病變和癌前疾病》。正常的細胞發展到侵襲性的腫瘤，這個階段需要大概10-30年的時間，肺癌也一樣，這樣的癌前病變不到1/3左右有可能發生到肺癌轉移，有1/3甚至長期保留著癌前病變，甚至有1/3會自動消失，但是人們不知道這個癌前病變轉歸的根本機制，以及人們如何去控制它。

有證據嗎？有。胃癌是北大腫瘤醫院的課題組做的工作，在山東胃癌高發區發現胃重度異性增生的病人，發生胃癌的幾率比正常胃黏膜高31倍。河南林縣食管癌也是這樣，有異性增生的發生食管癌的幾率要高出正常黏膜的20-30餘倍。

肺癌也是一樣，肺癌的異性增生發生的幾率會大大增高。既然癌前病變這麼重要，人們控制癌前病變能不能減少腫瘤的發生呢？回答也是肯定的。

宮頸癌異型增生幾十年前就有塗片。對於查出了宮頸異型增生的病例進行錐切，宮頸癌的發生大大控制了。凡是實行了這樣措施的國家，婦女宮頸癌發生率、死亡率大大下降;而沒有這樣做的國家，宮頸癌依然是這個國家婦女惡性腫瘤的主要死亡原因之一。

再比如乳腺癌，一側乳腺癌手術以後，另外一側乳腺會發生第二個原發腫瘤。現在用一種Tamoxifen，二代、三代都出來了，研究表明，乳腺癌手術以後使用Tomoxifen，另外一側的乳腺發病率會降低到50%，很大程度控制了癌前病變。

前年美國就已經正式提出里，對於50-59歲的人群，如果他在未來10年有心臟病高發風險，建議使用阿司匹林，這可以同時降低心臟病風險和結腸癌的發生。這就告訴我們，阿司匹林在控制消化道的癌前病變有極其重要的作用。包括肺癌在內，這樣的工作值得我們高度重視，告訴我們控制癌前病變，的確是控制晚期腫瘤的有效措施。

第三個問題是我要講的主要問題，宿主因素與腫瘤。

早在1858年Rudolf就講過，人的腫瘤發生非常像胚胎發育，遵循著同樣的規律。現在的研究發現，腫瘤細胞在發生過程中會不斷地發出信號來使我們體內的腫瘤的T細胞變得能力下降，胚胎髮育絨毛也會發出很多信號，讓媽媽的T淋巴細胞的功能下降，這是胎兒發育過程中一個免疫逃逸現象，腫瘤也有這樣的現象。

在過去的研究當中，系統地研究了肺的發育，包括早期、晚期正常肺和肺癌，我們也做過消化道系統腫瘤發育研究。圖上紅線告訴我們在腫瘤發育過程中一組基因由上調到下調;綠色這組基因是在胚胎髮育早期是低表達，到正常高表達，腫瘤的時候又下來，告訴我們惡性腫瘤的發生髮展就是一個擬胚胎的生物器質。腫瘤跟正常的發育，兩個技術手段相似，但是方向相反。腫瘤本身並不是超越了正常發育，是獨特的，而是它利用了同樣的本身向相反的方向而行。

我們在肺的發育提取了一組肺發育基因，它可以很好地區分肺的預后。而且這組基因高表達肺癌I期的惡性程度要遠遠高於表達低的，因為肺癌I期總體來講生存率很高，但是依然有20%的肺癌早期會發生轉移。這是值得我們研究的問題。

胚胎發育相關基因可以預測多各部位的腫瘤。腫瘤的發生髮展不僅取決於部位，還可能取決於其發育基因。前不久美國SDA公布了PD1的葯，這個葯已經不光是治療特定腫瘤了，只要有基因改變，無論在什麼部位，這個葯都可以用，已經打破了根據腫瘤處在的位置決定如何腫瘤的規則。

我們現在研究的胎盤，上一次公布了125個科學前沿問題，未來30年裡面有125個科學前沿問題，其中有85個問題就要能夠回答為什麼懷孕婦女不排斥胎兒，這就是我們現在要研究的問題，實際上就是免疫逃逸現象，在發育的幾千萬年過程中，胎盤起了非常好的作用，這也是目前在免疫逃逸研究方面非常重要的地方。

這個研究是Cell發表的工作，這個工作對我們很尤其是作用。是把父系、母系生下的小老鼠一分為二，一組老鼠可以在一個很大的空間有活動交流、運動的餘地，另外一組的老鼠吃完以後就放到小籠子裡面去，唯一差別是所處的環境。研究顯示，這兩組老鼠無論是誘發腫瘤，或者是自發腫瘤，關在小籠子裡面的老鼠的腫瘤很大，另外一組的老鼠的腫瘤就很小，他們的遺傳背景完全一樣，吃的東西也一樣，但是腫瘤完全不一樣。研究發現，這樣一個差異就是外環境的很多信號到了大腦、下丘腦，引起了老鼠體內一系列神經免疫功能的改變。

這裡講的是老鼠，要是人怎麼辦？人這方面的功能比老鼠遠遠要複雜，可見一個人得了腫瘤以後，他的宿主因素會在以後的治療過程中發揮強大的作用。研究顯示，如果我們診斷這個人得了肺癌，按照這個報告大概有55%的腫瘤病人就會陷入焦慮和抑鬱狀態。何止是腫瘤病人，包括家屬都會有一部分陷入焦慮和抑鬱狀態。所以，大夫的一句話極其重要，你說你得了肺癌了，病人一大半進入這種狀態。我相信，我們國家大致的情況也是一樣的，但是很少有人做這方面的研究。而且研究表明，有抑鬱焦慮的腫瘤病人比不是抑鬱焦慮的腫瘤病人的死亡率高出22%。研究還表明，對於這樣一些進行干預的腫瘤病人比沒有進行干預的腫瘤病人存活時間要多1倍。這些現象給我們提示了很多，其實這些研究不是講腫瘤本身，這裡面有許許多多的東西值得研究。

這個研究是講運動，把老鼠分成兩組，一組老鼠會運動，它可以踏飛輪，一組老鼠不讓它運動。結果顯示運動的老鼠和不運動的老鼠肺裡面的轉移是不一樣的。運動本身能夠對免疫系統造成這麼大的差別。再一次告訴我們，腫瘤的發生髮展和治療不是單純的腫瘤本身的問題。

當今治療的重點是得了腫瘤就是治療腫瘤，但是現在的研究發現，現在大量的臨床醫生自己的體驗只是治療這個病人的腫瘤，不一定是治療腫瘤的最佳方案。大量的科學研究告訴我們，我們不能只治這個病人的腫瘤，更應該很好的考慮如何治療帶有腫瘤的病人。

這個觀點是值得我們高度重視的。甚至現在人們講到，如果晚期已經轉移的腫瘤沒有很好的治療辦法，已經是經過幾十年的努力了。將來科學的發展能不能把已經轉移的腫瘤治好呢？我覺得難度很大。像這樣已經轉移的腫瘤，可能越治療腫瘤，腫瘤就會尋找更適合它的環境進行轉移，這些問題值得我們思考。我們為什麼對已經晚期的腫瘤不能帶病生存呢？我覺得完全可以。高血壓可以終身帶著，糖尿病也可以帶著，為什麼腫瘤就一定要殺死呢？這些觀念是值得我們思考的。所以，晚期轉移腫瘤將來的方向，應該重心不是殺死已經轉移的腫瘤，因為腫瘤到這樣的環境異質性越強，你越想殺死它，它會把許許多多的本領拿出來，更加強烈的轉移抗拒你的反射，至少到今天為止人們看到了這點。所以，在治療觀念上要很好的改變，但是早期癌前病變應該有辦法消除。因為大腸癌通過場景治療，大腸癌的發生率大大下降。相信總有一天，誰有了這樣的創新性，一樣可以治療大腸癌的觀點去治療癌前病變，相信有一天這樣的創新會出來。如果我們控制了癌前病變，晚期腫瘤就會得到控制。

大家都知道，現在我們國家肺腺癌的診斷數據已經迅速上升。我們國家的肺腺癌迅速上升，什麼原因？特別是女性，值得我們高度重視。以前提出兩點，因為婦女吸油煙的問題，現在看來不可解釋。因為現在油煙的問題已經大大解除了，吸煙的問題也不可解釋。我提出一個問題值得大家討論，很大程度上我們要重視外源性雌激素和雌激素樣干擾物的暴露。它跟農藥、化肥和很多東西有關，乳腺癌也在上升，肺腺癌有很多相關的東西，所以我們要外源性雌激素和雌激素樣干擾物的暴露。

剛才已經講到了帶瘤生存，包括肺癌在內，對晚期轉移腫瘤應該是未來研究的重要方向。要重視包括肺癌在內宿主的因素的評價。

大家知道，近幾年來，免疫學的發展非常快。在未來相當長一段時間內，以免疫為核心的增強宿主因素的治療會成為晚期惡性腫瘤治療的一個戰略領域。現在我們講的這些領域是從免疫基因的視角，我講的宿主因素遠遠超過這個，宿主因素不是單純的免疫因素，可以肯定的是這個領域會受到人們的很大重視。

另外，大數據與疾病的防治，包括肺癌在內。整個研究不能到晚期肺癌的個體化治療，而是應該在前面，在肺癌發生過程中就要把精準醫學拿上去。精準醫學不能放在晚期，而是大大超前，應該從兒童向成人，甚至包括人妊娠胎兒開始。另外，要有大量的生物學藥品和大數據的分析，這樣的話肺癌的控制才能提前，而不能把全部精力放在晚期肺癌上。

最後講一講腫瘤是什麼？這一輩子我都在研究腫瘤，但是到今天為止，我說不清楚腫瘤的本質是什麼？但是我有這幾點體會：

一是腫瘤可能是生物進化過程中的一種生命現象。它跟一般的病不一樣，有一個科學家講什麼是腫瘤，是體細胞懷孕了。

二是人生命過程中一種環境壓力自然選擇的結果。它是一個生命現象，不是一個簡單的，它有增殖、分化、轉移，它是人衰老過程中環境壓力自然選擇的，肯定跟外環境有關係，是外環境的壓力的自然選擇。

三是與人生命過程中以免疫為主導的宿主因素從強盛到衰老的結果。腫瘤的發生髮展是外環境壓力，以及宿主的因素的表現，年輕宿主因素很強，即使你受到一些壓力，反過來衰老到一定程度腫瘤就發生了。所以剛才講的微環境非常重要。

四是預防腫瘤與延緩衰老息息相關。人們不可能消滅衰老，人們也不可能消滅腫瘤，但是可以延緩。所以，在腫瘤治療當中是研究延緩，這也是一種生命現象。所以，腫瘤就是把衰老的人淘汰了，這是生命發展過程中的必然現象。從這個角度看，也不要對腫瘤特別恐懼。人們要用看待衰老一樣的觀點來對待腫瘤，這樣的話在治療各方面，就會有更加正確的認識。