自閉症相關研究進展一覽

2017年7月17日/生物谷BIOON/---本期為大家帶來的是有關自閉症的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和埃默里大學的研究人員發現遺傳因素在兒童如何觀看世界和他們是否偏好注視人們的眼睛和臉部或者物體中發揮著重要的作用。這一發現為理解自閉症譜系障礙（Autism spectrum disorder, ASD）的病因添加新的細節。這些結果表明當兒童尋找他們所在環境的視覺信息時，他們的眼睛的即時運動在自閉症中是異常的，而且在所有兒童中都處於嚴格的遺傳控制之中。相關研究結果於2017年7月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為"Infant viewing of social scenes is under genetic control and is atypical in autism"。論文通信作者為華盛頓大學精神病科和兒科教授John N. Constantino博士、埃默里大學醫學院馬庫斯自閉症中心自閉症研究主任Warren R. Jones博士。

Constantino說，"鑒於我們知道社會視覺定向嚴重受到遺傳因素的影響，我們利用一種新的方法追蹤遺傳因素對早期的社會性發展的直接影響，和設計干預措施來確保具有自閉症風險的兒童獲得他們正常生長和發育所需的社會環境投入。這些新的發現展示了基因能夠改變兒童生活經歷的一種特定機制。比如，對同一個房間中的兩名兒童而言，如果其中的一名兒童具有關注物體的遺傳傾向，而另一名兒童喜歡觀看人的臉部，那麼他們能夠具有完全不同的社會經歷，而且當大腦在童年時代早期發育時，這些差異重複地出現。"

這些研究人員利用埃默里大學開發的眼睛追蹤技術研究了338名年齡在18～24個月的兒童，這種技術能夠追蹤當這些兒童觀看人們對話和互動的視頻時，他們對臉部、眼睛或物體的視覺定位。 這些兒童是密蘇里家庭登記（Missouri Family Registry）的一部分，密蘇里家庭登記是由華盛頓大學醫學院維護的一種雙胞胎資料庫。這些兒童包括41對同卵雙胞胎（同卵雙胞胎的DNA是100%相同的）和42對異卵雙胞胎（異卵雙胞胎的DNA是僅大約50%相同的）。此外，這些研究人員研究了84名沒有親緣關係的兒童和88名經診斷患上自閉症譜系障礙的兒童。

Constantino與埃默里大學醫學院研究員的Jones和Ami Klin博士一道評估了這些眼睛追蹤數據。在每對雙胞胎兒童中，其中的一名兒童在另一名兒童不存在時獨立地在不同的時間裡接受測試。

一名同卵雙胞胎兒童觀看另一個人的眼睛或臉部的數量幾乎與他或她的孿生兄弟姐妹完全匹配。但是在異卵雙胞胎兒童中，一名雙胞胎兒童的眼睛運動僅解釋了他或她的孿生兄弟姐妹的眼睛運動變化的10%不到。同卵雙胞胎兒童也更可能將他們的眼睛在相同的時刻和相同的方向移向相同的位置和相同的物體，而且在不到17毫秒的時間內再現著彼此的行為。

Constantino說，"對同卵雙胞胎兒童而言，在時間和注視方向變化上的即時匹配是令人吃驚的，這提示著存在非常準確的遺傳控制水平。我們花了多年的時間研究了家庭中的自閉症遺傳易感性傳遞。如今看來，通過追蹤兒童的眼睛運動，我們能夠鑒定出與自閉症遺傳風險相關聯的一個關鍵的遺傳因素，並且這個遺傳因素在我們能夠在臨床上確診自閉症很早之前就存在著。"

當這些兒童成長時，這些影響持續存在。當這些雙胞胎兒童在大約一年之後再次接受測試時，這些研究人員也發現了同樣的現象：同卵雙胞胎兒童在他們觀看的方向上幾乎完全匹配，但是異卵雙胞胎兒童要比他們初次評估時變得更加不同。

自閉症譜系障礙是一種影響終生的疾病。在美國，兒童的發病率大約是1/68。已知它是由遺傳因素導致的，埃默里大學的早期研究已證實對人的眼睛關注逐漸減少（從2到6個月大時開始）的嬰兒具有較高的自閉症風險。與此同時，Constantino和其他人研究了自閉症特徵性的細微行為和癥狀如何在與自閉症患者的近親屬中聚集，並且以此作為一種鑒定出在家庭中存在的促進自閉症風險產生的遺傳易感染性的方法。

美國國家精神衛生研究院自閉症譜系障礙研究項目主任Lisa Gilotty博士（未參與此項研究）說，"類似於這項新研究的研究在我們理解自閉症譜系障礙上取得新的突破：鑒定自閉症行為癥狀和遺傳因素之間的直接關聯性是開發新療法上的一個關鍵步驟。"

這些新的療法可能包括採取干預措施以便激勵非常年輕的兒童將他們的注意力更多地集中在臉部和較少地集中在物體上。

Jones說，"觀察嬰兒如何分配視覺注意力代表著有新的機會來評估特異性地靶向社會性分離（social disengagement）的早期干預措施的影響，從而作為一種阻止與自閉症相關的最具挑戰性障礙的方法。這些干預措施可能適合於表現出早期風險跡象的嬰兒或出生在存在患有自閉症的近親屬的家庭中的那些嬰兒。此外，了解為何一些傾向於不看眼睛和面部的嬰兒不會產生社會功能缺陷是另一個優先考慮的重點。"

較小比例的傾向於避免觀看眼睛和面部的健康兒童可能讓研究人員認識如何成功地彌補這種傾向性，並且有助開發具有更高影響的干預措施，這些干預措施將可能給具有自閉症遺傳易感性的嬰兒帶來最好的治療結果。

根據來自西南醫學中心的Peter O'Donnell Jr. 腦科學研究所的一項研究，通過對血液中的一系列蛋白質進行檢測，能夠達到對自閉症（autism spectrum disorder，ASD）進行早期診斷的目的。

研究結果顯示，此前發現的兩類與ASD有相關性的蛋白質能夠幫助科學家們對75%的自閉症兒童進行準確的早期診斷，當將這兩類蛋白質結合起來一起檢測的時候，準確率將上升到82%。

相關結果發表在最近一期的《Journal of Neuroinflammation》雜誌上。包括上述研究在內，最近有多項研究顯著地提高了自閉症兒童的早期診斷效果，希望能夠代替現有了行為學癥狀診斷方法。

該領域目前的研究進展能夠幫助醫生們對自閉症患者進行更早階段的干預。來自西南醫學中心的心理學教授Dwight German稱："自閉症是一類異質性很強的疾病類型，如果我們能夠對哪怕一小部分自閉症患者進行準確地診斷，那麼將十分有利於早期診斷的改革，而且也有利於針對性療法的進步"。German教授最新的相關研究於去年發表在《Scientific Reports》雜誌上。

自閉症影響了1/68美國兒童，神經發育的紊亂體現在社交障礙以及行為障礙等方面。大部分自閉症兒童在到了4歲左右的時候才得到準確的診斷，而此時患者的社交障礙已經體現得十分明顯。然而，最新的這一研究為更早期的診斷提供了希望，或許未來自閉症兒童能夠在一歲左右的時候就被準確診斷，進而得到及時的干預治療。

最近發表在 《Journal of Child Psychology and Psychiatry》雜誌上的一篇文章稱，利用錄像向患有自閉症的兒童的家長們提供治療的反饋意見，將會有效地降低自閉症的癥狀的嚴重性。

此前研究已經找到了自閉症的早期癥狀標誌，例如社交興趣下降，注意力難以集中等等。來自曼徹斯特大學的Jonathan Green教授與其合作者們則旨在找到降低這些早期癥狀的方法，並進一步降低這些孩子們將來患有自閉症相關癥狀的風險。

研究者們共招募了54組家庭參與這一研究，其中28組被隨機地分配接受錄像回訪。這一回訪的目的是讓患病兒童的家長儘早地認識到孩子的交流障礙，並想辦法為提高孩子們的注意力，交流能力，語言學習能力等做出努力。這些接受錄像回訪的家庭共接受了長達5個月的干預性治療，從孩子出生5個月到14個月。之後，作者分別在孩子出生15個月，27個月以及39個月進行了診斷。

這項研究結果顯示，相比對照組，接受了錄像回訪的家庭中的孩子自閉癥狀有了明顯地改善，而這一改善現象持續了整個治療周期；此外，接受了錄像回訪的家庭中親子互動的融洽程度也有了明顯的改善。

儘管這一結果十分令人滿意，但研究者們還是認為由於研究樣本的局限性，這一結果並不十分確定。要想得到十分肯定的結論，還需要更大樣本量的研究，並且對長期的自閉癥狀的改善情況做詳細的調查。

該研究的首席作者，Jonathan Green教授稱："這項研究的創新性在於我們找到了進行干預療法的最佳時期。此前我們已經知道，這種類型的干預療法在兒童成長的後期會起到長期的效果，而我們的研究則表明在兒童出生一年之內進行干預會起到更加顯著的效果。這一結果為進一步的更大規模的臨床試驗提供了紮實的試驗基礎"。

最近，兩家研究組織分別用相似的方法找到能夠快速，簡便且廉價地診斷兒童是否患有"自閉症"的手段--利用攝像頭與配套軟體分析眼球的轉動特徵。這一新型的技術能夠最終促進"自閉症"診斷治療的革命性發展。

直到如今，鑒定兒童是否患有自閉症（autism spectrum disorder，ASD）可以根據父母親的報告，臨床觀察以及對兒童本人的訪談來作出判斷。如果該新型的技術是可靠的，那麼將會提供另一種主觀性較弱，同時在早期發病階段能夠有效監測到病症的技術。

首先，來自克利夫蘭臨床中心的研究者們能夠通過該新型技術對3-8歲的兒童進行診斷，準確率高達80%。該測試分析了這些孩子們在盯著一系列圖像與視頻看的時候在社會性的事物與非社會性的事物上分別花費的時間。"由於缺少客觀的方法，對早期自閉症兒童進行診斷困難重重……我們的研究表明眼部轉動方式能夠有效提高診斷的準確率，從而使兒童能夠得到早期治療"。

同時，來自Vermont大學的研究者們發現患有自閉症的兒童在與別人交流時談到比較情緒化的話題時，眼睛會盯著對方的嘴巴。"我們很驚訝此前沒有人嘗試過這個方法"，研究者之一Tiffany Hutchins說道："此前我們只找到兩次相關的研究（即觀察人們的眼球轉動方式），然而它們都與自閉症的診斷無關"。

Hutchins認為對於自閉症患者來說，進行交談時很困難的是：她認為談論情緒化的問題會使得大腦處於高速運轉的狀態，同時會佔用大量的工作記憶空間，這會導致兒童們尋找更為直接的信息來源，即嘴部的變化。

來自兩所研究機構的結果樣本量較少（每一組僅有50名兒童），他們希望未來能夠在更大的樣本空間中進行驗證，並最終適用於臨床。

兩篇研究分別發表在《american academy of child and adolescent psychiatry》與《autism spectrum disorders》雜誌上。

doi:10.1016/j.cell.2015.11.034

近日，來自杜克大學的研究人員在Cell雜誌上刊登了最新的研究成果，他們揭示了三種蛋白如何相互協作來同發育中的大腦的特殊區域相互連接，而這部分大腦區域主要負責處理感覺信息，相關研究或為深入理解大腦障礙，比如自閉症、抑鬱症、成癮等疾病提供了新的見解，此前研究中他們發現這三種蛋白同這些疾病直接相關。

研究者Cagla Eroglu教授說道，我們或許找到了一種關鍵的發育過程，而該過程在多種疾病，比如自閉症中或許是處於缺失狀態，這項研究我們重點對一種特殊神經元進行研究，該神經元可以將大腦丘腦中的信息傳遞到大腦皮層中，丘腦主要負責感覺信息的處理，而大腦皮層則對記憶、注意力和意識都非常重要；2014年研究者就發現一種名為hevin的蛋白，其可以通過星形細胞產生，來幫助形成小鼠機體中丘腦和大腦皮層間的神經連接，但研究者並不清楚具體機制是什麼。

研究者對兩種名為neurexins和neuroligins的蛋白進行研究，前者蛋白在神經元的信息傳遞位點存在，而後者在位於神經接收端，這些蛋白都被認為可以排列新型的神經連接以便其可以在神經突觸中可以傳遞信號。Eroglu表示，這是neurexins和neuroligins蛋白間的有趣的代碼，其可以幫助確定是否他們會在彼此間形成連接；隨後研究者指出，hevin蛋白或許會引發來自丘腦神經元中的neurexins-1α和來自大腦皮層中的neuroligin-1B將丘腦中的神經元同大腦皮層中的神經元之間進行連線。

缺失neurexins-1α或neuroligin-1的小鼠或許並不會形成丘腦-大腦皮層之間的連接，而在這些小鼠機體中，來自大腦皮層中附近神經元的突觸則就會接管，此前研究中研究者發現，neurexins-1α或neuroligin-1或許對都不會形成丘腦-大腦皮層之間的連線，而研究者指出，hevin蛋白在發育神經元的連接中或會被感知信息所修飾。

同馬里蘭大學的研究者進行研究后，研究人員發現，缺失hevin的小鼠或許不能增強丘腦-大腦皮層之間的連接從而對幼年小鼠機體的視覺經歷的改變產生反應，而向小鼠機體的星形細胞供給hevin蛋白就會修正這些問題。星形細胞分泌的hevin蛋白對於引導突觸形成非常關鍵，下一步研究人員將進行更為深入的研究來解釋和自閉症相關的特殊遺傳突變如何影響hevin在neurexin和neuroligin蛋白之間建立連接，而研究者同時也希望深入揭示hevin蛋白如何調節大腦中其它迴路的發育。

近日，來自德州大學的研究人員通過研究繪製了機體中硫氧化酶類的催化過程，這對於理解自閉症、阿爾茲海默氏症及唐氏綜合症患者機體的化學平衡提供了一定的幫助；研究人員指出，目前我們並不清楚硫氧化酶的工作機制，以及為何阿爾茲海默氏症等病人機體中會存在異常的硫氧化酶代謝，我們的工作就是對硫氧化過程進行逆向工程操作，繪製半胱氨酸雙加氧酶在哺乳動物和細菌中的化學機製圖譜，從而為開發有效療法或藥物來治療相關疾病提供新的思路。

深入理解細菌細胞中硫氧化酶的不同行為或可通過一種新型的方式在不影響患者的情況下干擾細菌的代謝，從而來破壞細菌結構；這項研究工作是一項由NIH提供$333，810、為期三年的研究計劃，研究者Khaledi說道，在當前研究中我們利用快速混合、冷凍淬滅技術來在毫秒間隔之間擴增並且分析相關的化學反應，隨後研究者對比了其在哺乳動物和細菌的代謝過程中的差別。

研究者在NIH的資助下進行研究，旨在研究哪種半胱氨酸雙加氧酶可以產生高毒性的副作用比如活性氧，而這些毒性效應和大量人類年齡相關的疾病直接相關，比如癌症、中風、關節炎、心臟病、帕金森疾病等。此前研究中研究人員揭示了酶類活性部位環境外的突變如何對活性氧的產生帶來深遠的影響，當時研究者重點對酶類的內配位層結構的活性位點進行了研究，該區域是金屬分子附著的位置。

最後研究者指出，本文研究對於理解生物化學傳統範圍之外的基本生命過程，進而利用新型生物物理學等技術調查酶類的功能和調節機制提供了新的線索，也為深入剖析自閉症、阿爾茲海默氏症等神經變性疾病的發病機制帶來了一定希望。

近日，來自美國賓州州立大學的科學家們發現一個新的藥物靶向目標或可幫助嚴重自閉症病人修復神經元細胞的功能缺陷。該研究由華人科學家Gong Chen領導，為自閉症治療提供了新的方法。相關研究結果發表在國際學術期刊PNAS上。

Dr. Chen表示："這項研究最令人興奮的就是我們直接用Rett Syndrome病人的神經元細胞建立了與臨床相關的疾病模型，能夠對該病的發病機制進行深入剖析。我們在這項研究中發現的新藥物靶點可能對於Rett Syndrome的臨床治療有非常直接的啟示，可能也會對其它類型的自閉症治療有所提示。" Rett Syndrome是一種嚴重的自閉症譜系障礙。

在這項研究中，研究人員將Rett Syndrome病人皮膚細胞中獲得的幹細胞誘導分化為神經元細胞用於實驗室研究。這些神經元細胞在一個叫做MECP2的基因上存在突變，有研究表明該基因發生的突變是許多Rett Syndrome病人發病的主要原因。研究人員還發現這些神經元細胞中缺少一個重要分子--KCC2，而該分子是MECP2的一個下游靶基因的表達產物，對於神經元發揮正常功能和腦部的正常發育具有重要作用。

Dr. Chen指出，KCC2能夠在腦部早期發育的關鍵時間調節GABA神經遞質的功能，他們將KCC2重新導入Rett病人來源的神經元細胞中，結果發現GABA神經遞質的功能回歸正常。因此研究人員認為在Rett Syndrome病人體內增加KCC2表達，重建KCC2的功能可能是治療Rett Syndrome的一個新方法。

研究人員還發現用IGF1處理患病神經元細胞能夠增加KCC2的表達水平，恢復GABA神經遞質的功能。已經有研究表明IGF1能夠改善Rett Syndrome小鼠的癥狀，目前正在對Rett Syndrome病人進行2期臨床驗證。

這項研究發現IGF1能夠恢復Rett疾病神經元的KCC2水平，不僅為IGF1的作用機制提供了一種可能解釋，還表明找到更多作用於KCC2的小分子將會為Rett Syndrome以及其他自閉症治療提供新希望。（生物谷Bioon.com）