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癌症免疫治療進展:冰山一角

如果人類的免疫系統是強大的賽車,那麼可以說科學家在過去幾年中已經獲得了前所未有的控制,如何加速,什麼導致它減慢或停止。 這種深入研究產生了新的免疫治療藥物,為某些晚期癌症患者帶來了顯著的益處。

Dana-Farber總統兼首席執行官兼首席執行官Laurie H. Glimcher博士說:「檢查點阻滯劑是轉換生成的,他是一名著名的免疫學家,指出這些藥物可以解除剎車機制--癌細胞用來抵禦免疫系統T細胞的攻擊。

Glimcher和研究成員

Glimcher說:「你可以治療IV期轉移性癌症的患者並阻止癌症,並將其管理得更像慢性疾病,這是非常顯著的。」

「然而,」她補充說,「這只是冰山一角。」除了最近免疫治療進展令人印象深刻但有限的成功之外,未來的趨勢要將免疫療法推廣到更多的患者和更多的癌症。

冰山一角也代表了現有的強大複雜的免疫系統和複雜的控制機制。 塑造和引導針對癌症的免疫攻擊所需要的大部分內容仍有待發現。

「還有很多問題未明確,」Glimcher說。 「我們的任務是找出至少兩個問題的答案。 首先,為什麼只有一些患者可以對免疫治療作出反應- 如黑素瘤,肺,膀胱和腎,而另一些對免疫治療沒有反應? 為什麼響應率只有20或30或40%? 為什麼不是全部響應?

「其次,為什麼一些癌症根本沒有反應,如胰腺,前列腺,卵巢癌,乳腺癌,膠質母細胞瘤,以及除了Lynch綜合征患者之外的結腸癌?

儘管有些問題尚待解決,免疫治療背後的科學比十年前有了顯著進展。 近一百年來,從免疫治療的雛形第一次出現,作為癌症治療的免疫防禦措施的努力遇到了許多失敗和取得有限的成功 -

即使免疫系統,主要是針對感染性病毒和細菌的,也能夠消除已經癌變的體細胞。 許多策略集中在用疫苗刺激免疫應答或從患者中提取T細胞,在實驗室「教育」他們,並將其返回身體尋找並消滅癌細胞。 但除少數情況外,這些措施沒有引發有效的免疫反應。

Glimcher說,激活免疫系統的最佳方法不是踩踏油門,而是通過解除抑制。 科學家了解到,癌細胞通過激活分子「檢查點」來逃避免疫系統,既隱藏了癌細胞的身份,又關閉了免疫應答。 這些自然檢查站對健康至關重要 - 如果沒有這些檢查站,人們將更容易受到對正常組織的誤導性攻擊,如自身免疫性疾病如紅斑狼瘡。 這些檢查點之一:PDL-1對癌細胞的作用,由Dana-Farber的Gordon Freeman博士發現,他在2000年發現PD-L1與T細胞上的另一個分子PD-1結合,可以免除免疫攻擊 T細胞。 另一個檢查點CTLA-4也可以關閉免疫反應。

像Gordon Freeman這樣的科學家研究免疫系統在制止癌症方面的作用。

Glimcher說:「T細胞可能會耗盡,進入免疫系統被腫瘤掩蓋狀態,或腫瘤分泌物質產生高度免疫抑制微環境,如城堡周圍的護城河。

「護城河」是防止殺傷T細胞侵入腫瘤微環境的屏障,由許多種抑制細胞組成,包括巨噬細胞,樹突狀細胞,內皮細胞等。Glimcher自己的研究已經確定了作為保護腫瘤微環境,其中的被癌細胞攔截的關鍵分子信號通路;,她和其他人正在探索「重新編程」環境以增強對腫瘤的免疫應答的策略。

T淋巴細胞與癌細胞相互作用

允許癌症逃避免疫攻擊的檢查點的發現迅速導致開發了激活T細胞攻擊和殺死癌細胞的「檢查點抑制」的抗體藥物。 Dana-Farber的F. Stephen Hodi博士,免疫腫瘤中心主任,領導的臨床試驗,展示了阻斷CTLA-4的ipilimumab(Yervoy)可以緩解大量晚期黑素瘤患者,延長其生存期。 阻斷PD-1 / PD-L1相互作用的其他幾種抗體藥物已被批准,包括pembrolizumab(Keytruda),nivolumab(Opdivo)和atezolizumab (Tetentriq)。 這些藥物在治療非小細胞肺癌,腎癌,膀胱癌,頭頸癌和霍奇金淋巴瘤方面已經證實有一定效果,並且正在測試其他類型的癌症。

雖然許多其他檢查點抑製劑正在研發或臨床試驗中,但研究人員還以其他方式利用免疫系統的力量。

由於一些早期的戲劇性成功而獲得了很多關注的一種方法是CAR T細胞。 患者的T細胞在實驗室中被提取並進行遺傳修飾,以在其表面上產生識別腫瘤細胞上的特定蛋白質的特殊受體。 然後將數十億的CAR T細胞輸注入患者,尋找並消滅癌細胞。 在一些非常晚期的血液癌患者中,這一戰略取得了顯著的成功,但也可能產生嚴重的副作用,需要進行嚴密的管理。

癌症疫苗不斷激起免疫學家的興趣。 Glimcher說,儘管有針對人類乳頭狀瘤病毒(HPV)的有效疫苗,預防子宮頸癌,以及一些頭頸部和肛門癌,但只有少數高危人群接受過疫苗接種。 「這真的是一種罪行,」她說。 「沒有婦女應該死於子宮頸癌」她說,她認為非病毒性癌症的有效疫苗是可能的,但該領域還處於起步階段。 這種疫苗會引起免疫系統與癌細胞表面上顯示的蛋白質發生反應。

為慢性疾病的關鍵是意識到你必須同時用幾種藥物進行聯合攻擊。 這將是試圖找出哪些藥物在哪些患者身上起效,精準免疫腫瘤學是同時針對腫瘤和免疫系統的。「

免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現。 揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應,以及將將這些治療手段用於臨床獲得益處。

「我不能想到一個比Dana-Farber裝備得更好的地方可以採取這樣的做法,」Glimcher反思道。 「我們有很好的研究人員,與臨床醫生緊密合作。 我們實際上可以在這裡生產藥物 - 我們可以在實驗室中做一個基本的發現,做動物原理測定的證明,識別工具化合物,然後我們的化學家可以把它變成一種可以進入人類的藥物。 很少有機構有這樣的能力。「

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轉自全球腫瘤醫生網



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