自身免疫疾病研究進展一覽

2017年8月21日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是自體免疫疾病相關領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

日前，一項刊登在國際雜誌Journal of Experimental Medicine上的研究報告中，來自科羅拉多大學醫學院的研究人員通過研究發現了能夠保護機體抵禦自身免疫疾病的過程，然而該過程能夠抑制機體免疫系統產生中和HIV-1的抗體，相關研究或能幫助研究人員開發出一種新型疫苗來刺激機體產生HIV的中和性抗體。

有些感染HIV-1的患者的機體中往往會產生廣譜中和性抗體(broadly neutralizing antibodies， bnAbs)，這些抗體能夠通過識別HIV病毒表面名為Env的蛋白來抑制多種HIV-1對機體的感染，但僅僅當患者感染多年後機體中才會產生這類抗體，因此研究人員想通過研究闡明如何快速誘導bnAbs產生來抵禦HIV-1的感染。

bnAbs有多種不尋常的特徵，其能夠有效識別機體自身的蛋白質，感染者往往會花費較長時間才能夠產生這類抗體，因為這類抗體的產生往往受到了機體某些機制的抑制，而恰恰是這些機制能夠抑制機體產生自身反應性的抗體，而這些抗體能夠靶向作用健康組織並且誘發諸如系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病，系統性紅斑狼瘡患者往往HIV-1的感染率較低，主要是因為患者機體內能夠產生一些自我反應性的抗體來識別並且中和HIV-1。近日研究人員鑒別出了一位被HIV-1感染的系統性紅斑狼瘡患者，在沒有抗逆轉錄病毒藥物的幫助下患者能夠控制自身的感染情況，因為其機體中能夠產生大量的bnAbs。

健康個體抑制自我反應性抗體產生的過程稱之為免疫耐受，攜帶自我反應性抗體的B細胞往往在骨髓中發育的過程中就會被消除，而且任何能夠逃脫命運進入機體循環的自我識別的B細胞都會被機體免疫系統所抑制，從而這些B細胞就無法成熟形成漿細胞，進而分泌產生大量的自我反應性抗體。本文研究中，研究人員通過研究調查了是否打斷這些免疫耐受機制就能夠幫助產生自我反應性抗體，從而促進能夠中和HIV-1的抗體產生。

研究者首先在能夠引發狼瘡樣癥狀的遺傳缺陷小鼠中進行檢測，結果發現，當注射明礬后，小鼠機體中就能夠產生有效中和HIV-1的抗體，明礬是一種能夠促進抗體分泌的化學物質，其通常用作免疫佐劑。隨後研究者利用能夠損傷免疫耐受性的藥物來處理正常健康的小鼠，結果發現，這些小鼠開始產生能夠中和HIV-1的抗體，而且注射明礬還能夠促進這些抗體的產生，如果將HIV-1蛋白Env注射到小鼠機體中，其就能夠產生中和多種HIV-1毒株的潛在bnAbs。

在所有情況下，HIV-1中和性抗體的產生都和機體中能夠識別組蛋白H2A的自我反應性抗體的水平直接相關，隨後研究者對這些抗H2A抗體進行了純化，結果證實其能夠中和HIV-1。研究者Torres指出，這或許是能夠反映分子模擬的一個例子，即HIV-1的Env蛋白能夠不斷進化模擬組蛋白H2A的表位使其作為一種免疫偽裝的機制；免疫耐受能夠消除或抑制任何產生識別組蛋白H2A抗體的B細胞，從而限制bnAbs的產生。

最後研究者表示，通過突破外周免疫耐受機制就能夠促進中和HIV-1的可交叉反應抗體的產生，目前本文研究僅在動物模型中進行，研究者想通過更深入的研究來確定人類機體中HIV免疫力的相關性，因此研究者希望可以深入研究確定，是否免疫耐受機制能夠在不引發有害自身免疫疾病表現的前提下出現短暫放鬆，同時以這種機製作為潛在的方法來促進抵禦HIV-1的bnAbs的產生。

帕金森病是一種神經退行性疾病。這種疾病的一種關鍵特徵是受損的α-突觸核蛋白（alpha-synuclein）在帕金森病患者體內的一種被稱作多巴胺能神經元的腦細胞中堆積。

在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學醫學中心和拉荷亞過敏症與免疫學研究所等研究機構的研究人員發現首個直接的證據證實自身免疫反應在帕金森病中發揮著作用。這一發現使得利用削弱這種免疫反應的療法阻止帕金森病中的神經元死亡成為可能。相關研究結果於2017年6月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為"T cells from patients with Parkinson's disease recognize α-synuclein peptides"。

論文共同通信作者、哥倫比亞大學醫學中心神經生物學教授David Sulzer博士說，"發生故障的免疫系統導致帕金森病的觀點可追溯到將近100年前。但是迄今為止，沒有人能夠將這兩者關聯在一起。我們的發現表明α-突觸核蛋白的兩個片段能夠激活參與自身免疫攻擊的T細胞。"

論文共同通信作者、拉荷亞過敏症與免疫學研究所傳染病中心教授Alessandro Sette博士說，"至於α-突觸核蛋白產生的這種免疫反應是否帕金森病的起因，或者它是否在這種疾病發作后導致神經元死亡和癥狀惡化，仍然有待觀察。然而，這些發現可能為帕金森病提供急需的診斷測試方法，而且可能有助我們在這種疾病的早期階段鑒定出高危人群。"

科學家們曾認為神經元免受自身免疫攻擊。然而，在2014年的一項研究中，Sulzer博士實驗室已證實受到帕金森病影響的多巴胺能神經元是比較脆弱的，這是因為它們在其細胞表面上含有被免疫系統識別為外源物質的蛋白。因此，他們作出結論是T細胞有潛力將被帕金森病破壞的神經元錯誤地識別為外來入侵者。

這項新的研究發現T細胞受到欺騙，將堆積著受損的α-突觸核蛋白的多巴胺能神經元視為外來入侵者。Sulzer博士說，"在大多數帕金森病病例中，多巴胺能神經元充滿著被稱作路易氏體（Lewy body）的結構。這種結構主要是由錯誤摺疊的α-突觸核蛋白組成的。"

在這項新的研究中，這些研究人員讓來自67名帕金森病患者和36名年齡匹配的健康人的血液樣品接觸在神經元中發現的α-突觸核蛋白片段和其他蛋白片段。他們分析了這些樣品以便確定若有的話，哪些蛋白片段會觸發免疫反應。在來自健康人的血液樣品中很少有免疫細胞活性觀察到。相比之下，來自帕金森病患者的血液樣品之前已接觸過α-突觸核蛋白，顯然能夠識別這種蛋白，因此對這些α-突觸核蛋白片段表現出強勁的免疫反應。特別地，這種免疫反應與在免疫系統中發現的一種基因的常見形式相關聯，這可能解釋了為何很多帕金森病患者攜帶著這種基因變異體。

Sulzer博士猜測當神經元不再能夠清除異常的α-突觸核蛋白時，帕金森病中的自身免疫反應就產生。他說，"年輕的健康細胞降解和循環利用老化的或受損的蛋白。但是這種循環利用過程隨著年齡的增加而下降，而且在帕金森病等某些疾病中也會下降。如果異常的α-突觸核蛋白開始堆積，而且免疫系統不能夠發現它，那麼這種蛋白就可能被錯誤地識別為需要加以摧毀的病原體。"

Sulzer博士實驗室和Sette博士實驗室如今正在更多的帕金森病患者中分析這些免疫反應，而且正在努力鑒定出在動物模型和細胞模型中導致這種自身免疫反應的分子步驟。

Sette博士說，"我們的發現使得免疫療法可能被用來增加免疫系統對α-突觸核蛋白的耐受性，這可能有助緩解或阻止帕金森病患者中的癥狀惡化。"

近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自國立猶太醫學中心（National Jewish Health）的研究人員通過研究鑒別出了引發自身免疫疾病的原因，相關研究或為理解為何女性遭受自身免疫疾病要比男性更為頻繁提供了新的線索，同時也為開發抑制人類自身免疫疾病的新型治療靶點提供了新的希望。

自身免疫疾病包括狼瘡、克羅恩病以及多發性硬化症等；研究者Kira Rubtsova表示，這項研究中我們證實，年齡相關的B細胞（Age-associated B Cells，ABC）或能驅動自身免疫疾病的發生，研究者發現，B細胞中的轉錄因子T-bet能夠促進ABC產生，當剔除B細胞中的T-bet時，易於患自身免疫疾病的小鼠就會保持健康，研究者認為，相同的過程在自身免疫疾病的人類機體中或許也會出現，而且在老年女性機體中出現地要更為頻繁一些。

當機體免疫系統攻擊並且破壞宿主自身的器官和組織時就會誘發自身免疫疾病，多種自身免疫疾病影響著美國數百萬人的健康，諸如狼瘡等多種自身免疫疾病影響女性的頻率是男性的10倍左右，總而言之，大約80%的自身免疫疾病患者都是女性，而且目前並沒有治療自身免疫疾病的有效療法。B細胞則在自身免疫疾病發生過程中扮演著關鍵角色，此前研究人員通過研究在自身免疫疾病患者、自身免疫疾病的老年小鼠機體中發現一組B細胞會出現積累的情況，研究者將這種B細胞命名為年齡相關的B細胞或者ABCs，隨後的研究結果表明，轉錄因子T-bet在ABC的產生過程中扮演著關鍵的角色。

轉錄因子能夠結合細胞內的DNA並且驅動一個或多個基因的表達，研究者認為，當B細胞表面受體TLR7、干擾素γ以及B細胞受體的組合形式被激活后，T-bet就會在細胞內部出現。通過育種和基因技術的應用，研究人員剔除了易於患自身免疫疾病小鼠B細胞表達T-bet的能力，因此ABCs就無法出現，小鼠就會保持健康狀態；研究者發現，80%的B細胞中含有T-bet的小鼠都會發生腎臟損傷，而在T-bet缺失的小鼠中僅有20%會發生這種狀況。75%的B細胞中含有T-bet的小鼠都會在第12個月時死亡，而90%的T-bet缺失的小鼠都會存活12個月。

最後研究者Rubtsova說道，這項研究中研究者首次發現，ABCs並不僅僅和自身免疫疾病相關，實際上還會驅動自身免疫疾病的發生。從2011年開始，對ABCs的研究引起了科學家們很大的興趣，後期研究者Rubtsova將會擴大對ABCs的研究，而並不僅僅是自身免疫疾病，他們希望闡明ABCs是否會參與到肉瘤樣病、過敏性肺炎以及慢性鈹塵病中去。

近日，一項刊登於國際雜誌the Journal of Epidemiology & Community Health上的研究報告中，來自牛津大學的研究人員通過研究發現，自身免疫疾病或許和痴呆症風險增加直接相關。研究者表示，儘管二者之間的關係很明顯，但其所發現的這種關聯性的範圍卻很小，同時該研究也同之前研究人員提出的一種理論相一致，即阿爾茲海默病或許有一種自身免疫的組分。

有研究表明，機體的自身免疫和炎症活動在個體痴呆症發生過程中扮演著重要角色，為了進一步確定其之間的關聯，研究人員對1998年至2012年來自英國醫院的住院數據（包括每天的案例）進行了分析研究。研究人員想闡明是否因25種自身免疫疾病的一種入院的個體在隨後的住院過程中患痴呆症的風險會增加，這些自身免疫疾病包括腹腔病、多發性硬化症、風濕性關節炎和潰瘍性結腸炎等。

在監測期間，有超過180萬人承認自己患有自身免疫疾病，比如有超過1000人患有罕見疾病，比如肺出血腎炎綜合征，患者自身的抗體往往會攻擊肺臟和腎臟；同時還有超過30萬人患有風濕性關節炎。相比因其它原因入院的個體而言，承認患有自身免疫疾病的個體往往有20%的可能性會在接下來的住院期間患上痴呆症。

研究人員指出，在25種自身免疫疾病中有18種疾病都和痴呆症發生明顯相關；其中愛迪生氏病會增加48%的痴呆症風險，多發性硬化會使得痴呆症風險加倍；銀屑病會增加29%的痴呆症風險，系統性紅斑狼瘡則會增加46%的痴呆症風險。當患者因自身免疫疾病入院后這種關聯性會持續5年甚至更長時間。患者的痴呆症類型並不總是會被記錄下，但會表現為阿爾茲海默病風險增加6%，血管性痴獃風險增加28%。

研究人員還發現，相比多發性硬化症女性患者而言，男性患者的痴呆症風險往往會明顯增加，但對於大多數其它疾病而言，這種風險關聯性在男性和女性患者之間都是相似的。本文研究是一項觀察性研究，因此並沒有確切的結論能夠得出上述的因果關係，同時相關研究結果也僅限於那些入院治療的個體。

研究者強調道，目前他們發現的自身免疫疾病和痴呆症風險之間的關聯性範圍較小，因此這種關聯性結果應當被視為指示性的而不是決定性的，同時他們還需要後期更為深入的研究來證實本文的研究結論。但研究者推測，自身免疫疾病或者療法可能會普遍增加患者患循環系統疾病的風險，對於某些人而言血管疾病就是一種非常常見的疾病。

近日，一項刊登在國際雜誌Diabetologia上的研究報告中，來自坦佩雷大學的研究人員通過研究發現，1型糖尿病（T1D）兒童在經歷誘發糖尿病的自身免疫過程之前或誘發腸病毒感染的風險較高。

1型糖尿病由機體免疫系統介導的過程引發，其往往會損傷患者機體胰腺中的產胰島素β細胞，通過檢測機體中的自身抗體就能夠識別患者的亞臨床疾病階段；文章中研究者在進行的腸道病毒和1型糖尿病關聯性研究中發現，糖尿病和自身抗體陽性個體的血液和胰腺中腸道病毒頻率會增加，同時也1型糖尿病患者機體中腸道病毒抗體的頻率也會增加，然而研究人員並未在所有的研究中發現上述二者的關聯。

文章中，研究者分析了患者大便中腸道病毒的存在是否和胰島自身免疫的出現有關，同時本文研究也是截至目前最大的一項關聯性研究，研究者希望對β細胞有損傷跡象的兒童進行研究，通過收集患者糞便進行分析找到誘發兒童患病的腸道病毒。研究者對來自多種胰島自身抗體陽性的129名兒童的1673份糞便樣本以及282名對照兒童機體的3108份糞便樣本進行分析來篩選腸道病毒的核酸，結果發現129名患病兒童中有108名感染了腸道病毒，而282名對照兒童中有169名感染了腸道病毒。在自身抗體出現之前兩個研究組中兒童感染率表現出了一定差異（0.6 vs 0.4感染/孩子）。

深入分析后研究者發現，在採集首個自身抗體陽性樣本之前，患病兒童多餘的感染往往已經發生超過12個月了，在這段時間裡，相比每個對照兒童0.33的感染而言，患病兒童平均會出現0.62的感染，10年的隨訪過程中二者的腸道病毒感染情況比率為6.3 vs 2.1；換句話說，

相比對照兒童而言，1型糖尿病患兒感染腸道病毒的風險往往是前者的三倍。

研究者表示，本文研究揭示，幼兒機體腸道病毒的感染往往和胰島自身抗體的出現直接相關，而且本文研究支持了此前的研究發現，此前研究者認為腸道病毒在誘發胰島細胞損傷過程中扮演著關鍵作用；當然後期研究人員還需要進行更為深入的研究在多個國家人群中證實上述關係，從而對於理解病毒感染胰島素產生細胞的分子機制提供新的思路和希望。

近日，發表在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的一項最新研究報告中，來自巴塞爾大學等機構的研究人員通過研究闡明了自身免疫疾病和感染性疾病之間的可能性關聯，研究者發現，當機體免疫細胞吸收來自病原細胞的特定蛋白時就會導致某種"錯誤"發生。

如今人們都知道，機體感染和自身免疫之間的關聯，自身免疫也就是機體無法識別自身的組織，因此過多地增加自身衛生或許就會導致人群中自身免疫疾病發生率的增加。而且一些感染往往還會誘發某些自身免疫疾病的發生，然而這二者之間的關聯目前研究者並不清楚，一種可能性的解釋就是機體的免疫系統會將來自病原體的蛋白結構同機體自身的蛋白相互混淆，因為這兩類蛋白在結構上非常相似。

這項研究中，研究人員利用實驗檢測了一種假設，來調查機體免疫細胞識別附近細胞表面特殊蛋白質的能力，同時還檢測了免疫細胞捕獲細胞膜中蛋白質的能力；在某些特定的情況下，當免疫細胞攝入這些蛋白時就會導致錯誤發生。研究者假設認為，免疫B細胞不僅能夠捕獲具有特異性地流感病毒蛋白，還能夠捕獲很少量的其它鄰居細胞的膜蛋白，比如我們所熟知的自身抗原，其就起源於中樞神經系統中細胞的細胞膜，而機體對膜蛋白的免疫反應會誘發動物模型大腦的自身免疫炎性反應，同時還會誘發人類機體出現類似的炎症。

當B細胞同摻入流感病毒蛋白與膜蛋白的細胞進行培養時不僅能夠激活其它免疫細胞（尤其是特殊的T細胞）來抵禦病毒，還能夠激活T細胞識別自身的細胞的膜蛋白，從而誘發大腦中自身免疫炎性的發生，因此，病毒感染常常會通過引發B細胞攝入蛋白的錯誤，進而誘發自動攻擊T細胞的激活。

當研究人員利用遺傳修飾小鼠機體的細胞進行研究時發現了上述機制，下一步他們還將繼續深入研究來研究是否相似的錯誤會在人類機體B細胞攝入蛋白時出現，研究者想通過研究闡明是否在特定情況下，動物機體的病毒感染會引發大腦中自身免疫炎性疾病的發生。（生物谷Bioon.com）