樊代明，淺議腫瘤本質！

人類惡性腫瘤，由於其泛發性，各年齡組全覆蓋，耗資巨大、難治性甚至不治性已成為百年來攻而不克的世界難題。

近一百年來，人類一直沒有停止過對腫瘤的研究。其中最突出的有四部分人做了三部分工作。一部分人刨根究底探尋腫瘤的真正病因或發生機制；一部分人想方設法思尋腫瘤的預警或早診技術；一部分人不遺餘力找尋腫瘤的根治方法；還有一部分人甚至樣樣都干，挖空心思、窮其所資、窮其所力、窮其所有，企置腫瘤於死地而後快。

這場百年不停且越發起勁，可歌可泣的抗癌大戰，可以說是自人類發展以來最為長久、最為投入、最為廣泛、最為壯烈的一場全民戰爭。然而，結果如何呢？據統計，世界惡性腫瘤的發病率和死亡率不但沒有明顯下降，有好幾個腫瘤反而出現明顯上升。

回顧一百年，腫瘤研究的主要目的，其實大家異曲同工，都是集中在尋找患癌的證據或稱腫瘤標誌物上。由於工作目的不同，追求的層次也不一樣。比如，臨床醫生在病人人體中找腫塊；病理醫生在組織中找癌細胞；檢驗醫生在體液中找腫瘤分子；分子生物學工作者在腫瘤細胞中找癌基因。雖然所從的角度不同，所從的層次不同，但各自的根本目的都一樣，都想找到腫瘤的證據或稱標誌物，以闡明或證明腫瘤的真諦或本質。

腫瘤是否存在分子水平的標誌物，這個問題一直懸而未決。看來必須有兩種回答。第一種回答是，腫瘤具有這種標誌物，但我們至今還沒有找到，或者由於技術缺陷、或者由於策略不對。第二種回答是，腫瘤根本就沒有我們想尋找的那種理想的標誌物，它是全身在衰老過程中生理調節異常的一種必然表現。

關於第一種回答，即腫瘤有理想標誌物

這是多數人或者一代又一代的研究者深信不疑且為此奉獻或奮鬥了一生又一生的課題。從哲學層面講，任何事物如果獨立存在，必然有自己的本質特徵，或是物理的，或是化學的。腫瘤從一個層面上講，它有別於正常組織細胞的形態及功能，細究很可能有其分子水平上的特徵。與正常細胞相比，嚴格地說，與正常增生的細胞相比，腫瘤細胞具有無限增殖、凋亡劇減、分化不全、主動轉移、抵禦殺傷等特點。但是，這些特點又不是腫瘤細胞特有的，與正常增生的細胞具有交叉，只是程度不同而以。

這些特徵，或者說構成這些特徵的不同分子就難以成為腫瘤準確診斷和根本治療的理想靶標。近一百年來，人類幾乎對人體所有腫瘤進行過全面找尋，確也找到CEA、AFP、CA19-9、CA12-5、PSA等幾個腫瘤標誌物，但此後再也未在其他腫瘤找到相應的標誌物。事實上，即便是上述標誌物用到臨床診斷並不十分理想，甚至是很不理想，要不陽性率低，要不特異性不強，要不二者兼之。

腫瘤標誌物的表達隨腫瘤的組織類型及生長時段而變化。在同一病例的癌組織上，或同一組織的不同視野上，腫瘤抗原的表達與否及其含量都有相當大的差別。甚至於來源於同一克隆的癌細胞系在不同培養時段，腫瘤抗原的表達與否和含量都有顯著差別。有的腫瘤原發階段有抗原表達，但經化療或其它治療后則抗原消失，反之亦然。這些現象說明，腫瘤標誌物的表達不是恆定而一成不變的，他只是一個階段或一個細胞種群的瞬時表現，因此，不一定是腫瘤的根本實質。

既然不同的研究組用不同方法在同一種腫瘤，或同一個研究組用同一種方法在不同的腫瘤，研究最終得到的標誌物是千差萬別，那麼，不同研究組用不同的方法研究不同的腫瘤，得出的就是海量數據和結果，根本無法集中分析得出結論。這就是為什麼現在文獻上報道出成千上萬腫瘤標誌物，實際沒有幾個可用的根本原因。公說公有理，婆說婆有理，關鍵要看兒子媳婦能否生出孩子來。

事實上，這些浩如煙海的腫瘤標誌物，既不能代表人體整個腫瘤的根本特徵，也不能代表某個系統腫瘤的根本特徵，甚至連一個腫瘤的根本特徵都代表不了。它或許只能代表某個人的癌組織中某個細胞群體中處於某個生長增殖時段的某些特徵。細胞癌變是由分子決定的，但不是由某個單一分子決定的。我們在癌細胞已經發現的那麼多分子，絕大部分是屬於生理狀況下管控增殖、凋亡、分化或運動等正常功能的分子。我們要把與癌變相關的分子（CarcinogenesisAssociatedMolecules）找出來。但這類分子太多太多，有的與癌更加直接相關，多數確為間接相關，有的處於上游調控，有的處於下游應答。就調控作用來講，最好選上游的起起始或決定作用的；就效應作用來講，最好選下游的起效應或直接作用的。如將二者結合起來就是起關鍵作用的分子，即癌變相關的關鍵分子（CarcinogenesisAssociatedKeyMolecules）。

正如前述，細胞癌變是一個複雜的過程，不是由一個單一分子操縱完成的。它可涉及到多個分子甚至是大量分子，大哥不在二哥在，大姐不行二姐行；它可涉及到多個信號途徑，東方不亮西方亮，這條不通那條通。每一途徑又涉及到多個分子。在這些分子中，其作用是動態發展的，有的是起始作用，有的是主要作用，有的開始起始后成伴隨，有的作用開始是主要后成次要。同樣的癌細胞有的可以從某一條信號途徑全面啟動增殖，有的可以從另一條途徑啟動增殖。這樣多個分子多條途徑共同構成了一個網路，由網路促成一個事件（Event）。多個事件（Events）共同促成了癌細胞無限增殖、凋亡減少、分化失調，主動轉移和抗擊殺傷的特徵，這個事件我們可以稱為癌變相關關鍵分子事件（CarcinogenesisAssociatedKeyMoleculesEventsCAKMEs）。在這個事件中，任何分子即使是關鍵分子都是單一的，孤獨的，都具有局限性。它代表的只能是某個個體某些細胞某個時段的變化。只有抓住了整個事件，才能真正闡明癌變機理，才能真正設計有效的治療方法，才能將其中關鍵的幾個分子（而不是單一分子）組成一個雞尾酒式標誌物群，研製成功理想的覆蓋面廣、陽性率高、且特異性強的預警或臨床的診斷方法。

關於第二種回答，即腫瘤根本就沒有理想的標誌物

它是人體生命過程的必然階段，是人體以局部「返老還童」的一種全身性疾病，或者說是一種整體調控失常的局部表現。局部腫瘤的表現千差萬別是由全身調控失常的種類決定的，局部腫瘤的表現速度是由全身調控失常的程度決定的。

1.腫瘤是人體生命過程的必然階段

世界萬物，有生必然有死。生命的終結形式就是死亡，就像一艘遠行航母的核反應堆，核子反應結束，生命就停止。人的生命，說到底是增生與凋亡之間的平衡來保證的。胚胎時期是增生＞凋亡，於是形成胎兒；成長時增生＞凋亡，形成個體；二者平衡保持個體，比如成人；若增生＜凋亡就衰老，更加失衡時就死亡。針對衰老，人體總是在搏擊，最重要的形式就是細胞的增生功能加強，不是全身的就是局部的。全身不行就局部、局部的增生就是腫瘤，從這個意義上講，一個人如果能活到120-150歲且不因其他病症或外傷死亡，那他一定會有腫瘤發生，不在這裡就在那裡。就一個局部來說，增生與凋亡平衡局部就保持平滑光整，假如增生＜凋亡，就出現局部萎縮，甚至潰瘍；增生＞凋亡就形成息肉，更有甚者就長成腫瘤。為何老年人的腫瘤越來越多，這是因為老年個體全身衰老，機體啟動新生機制，促發局部增生的結果；為何老年人各種腫瘤都有發生，這是因為老年人啟動各個器官的增生機制，共同抗擊衰老的結果。這種新生機制很像胚胎時期的表現，就跟母體在子宮長了一個個體一樣，腫瘤病人在不同器官也可以長出一個個體，所不同的是母體長的個體在子宮我們稱之為胎兒，腫瘤病人在不同器官長的個體我們稱之為腫瘤。癌細胞與胚胎細胞都能不斷增生，所不同的是十個月後，胚胎細胞可控，產生了一個新生命，離開了母體；而癌細胞的生長不可控，留在體內破壞或奪去了母體的生命。因此，腫瘤組織的很多生物學特性都與胚胎細胞相似，多數腫瘤標誌物在癌與胚胎都是同時陽性。有人說癌塊是成體細胞突變形成的胎兒。從這個意義上講，癌症病人的局部增生是否是人體通過在局部抗擊衰老，爭取「返老還童」的全身過程呢？因此，了解胚胎髮生學的知識及奧妙，無疑對認識腫瘤有極大幫助。

2.腫瘤是整體調控失常的全身性疾病

對一個具體的癌症病人，不同的人對其本質特性看法是不一樣的。有的醫務工作者認為，「癌症病人」是「人長了癌症」，外科醫生認為是人長了癌塊；病理醫生認為是人長了癌細胞；分子生物學工作者認為是人「長了」癌基因，這種思維方式把落腳點放到了癌這個局部，而另一部分醫務人員（如中醫）認為，「癌症病人」是「長了癌塊的人」，這種思維把落腳點放到了病人的全身，因為即便是長同一樣癌的人，其結局是大相徑庭的。注重局部的人認為癌是根本，是局部影響了全身，而注重全身的人認為整體是根本，是整體影響了局部。

當人體個體形成以後，成人的多數組織細胞不再增生，僅維持正常的形態及功能。但人體也有某些部分，如皮膚、胃腸道、血液、骨髓、精液等組織或細胞依然在增生，每天形成大約30億個新生細胞，以補充這些器官細胞的凋亡。這個過程無疑是受到全身調控的。此外，無論是炎症、傷口、切口都是由這種正常調控來完成局部修復的。但這種生理性的再生修復過程是有限的，到了一定程度就自動結束、自行控制、自然停止。但是，如果一種增生的過程啟動后不能自限而停止，就會在局部形成腫瘤。臨床上經常看到有的病人腫瘤已完全切除乾淨，但因全身促增生機制依然存在，還可在原位促發再長出一個腫瘤，這就是我們誤認為的「複發」；如果原位器官我們完全切掉，局部已無處可長腫瘤，那全身調控機制還可促發別的部位長出相應腫瘤，這就是我們誤認為的「轉移」。我們誤認為的這種「複發」和「轉移」，儘管不是全部病例都是如此，至少是有一部分病例是這樣。野火燒不盡，春風吹又生。過去我們太強調「野火」的作用，今天我們可能應該更重視「春風」了。個體的這種全身調節機制目前尚不清楚，可能涉及到神經，內分泌、免疫等。這就可以解釋好多人身心平衡失調時如精神打擊、晉陞受阻、聯考失利、營養不良、免疫受抑、用藥不當時，特別易患癌症，就是這個道理。

如果我們把第一種回答和第二種回答結合進來成為第三種回答，可能就會成為腫瘤研究的正確答案，即癌症是一種全身性疾病，是整體調節失常促發局部某種癌變關鍵分子事件（CAKMEs）的惡果。這種惡果又反作用於整體，形成惡性循環，最後致人於死地。因此研究腫瘤既要探索器官局部的CAKMEs，又要探索癌症患者整體調控的改變，並將二者密切聯繫，才能得出滿意的結果。