導致患者死亡被FDA緊急叫停：這就是令人又愛又恨的CAR-T！

編者按

從一周前的各種頭版頭條，到如今讓一家公司市值一天跌去三分之一，CAR-T療法真是讓人又愛又恨，這也預示著，人類在抗擊癌症的過程中從來不是一馬平川。實現突破承擔失敗，依然無畏向前的螺旋上升才是我們對抗這一疾病的主旋律。

全文閱讀大約需要5分鐘，如果本文對您有任何啟發，歡迎點擊文末評論。

離美國食品藥品管理局(FDA)批准製藥公司諾華革命性的CAR-T療法Kymriah上市不過一周時間，CAR-T治療就迎來了一個壞消息。

◆ ◆ ◆

Cellectis通用型CAR-T療法導致患者死亡

由於一名受試患者突然死亡，美國食品藥品監督管理局（FDA）於9月4日緊急叫停了法國生物醫藥公司Cellectis正在進行的通用型CAR-T細胞療法臨床I期研究。

這名78歲的母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm，BPDCN，屬於急性白血病的一種）的患者在接受治療僅僅8天後，就因為這一療法的副作用——細胞因子釋放綜合征而死亡。據悉，這名患者由於發生了毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS），出現了全身性水腫和多器官功能衰竭。

受這一消息的影響，Cellectis公司的股票在9月5日一天暴跌了32%，市值一天蒸發超過4億美元。

▵Cellectis的股價「一天跌回解放前」

今年2月，Cellectis公司曾宣布其通用型CAR-T療法UCART123獲得了美國FDA的批准，進入臨床試驗。這也是第一款獲美國FDA批准進入臨床試驗的此類產品。今年8月，Cellectis剛剛宣布UCART123已經對首名BPDCN患者進行了治療。沒想到幾天之後，就傳出受治療患者死亡的不幸消息。

相比傳統的從患者體內提取免疫細胞T細胞進行處理再回輸的CAR-T療法，通用型CAR-T療法可以以工業級的標準提前製備，並且不受患者自身T細胞質量的影響，因此被寄予厚望。

Cellectis在CAR-T療法研發過程中還有兩個重量級的戰略合作夥伴——施維雅和輝瑞。就在幾天前，Cellectis公司的創始人兼CEO André Choulika曾對媒體表示，「輝瑞和施維雅正在開發的CAR-T產品組合非常有價值，也是我們產品線的重要組成部分。我們正在合作開發這些產品，並密切關注試驗的進展。」

不過Cellectis並不是一家僅限CAR-T治療的公司，其還在CAR-T領域之外追求新的合作機會，使用基因編輯來進行抗病毒研究或治療代謝疾病。

CAR-T療法最近一段時間風光無兩。醫藥巨頭諾華（Novartis）研發的革命性抗癌藥物「Kymriah」上周獲得美國FDA批准，無論是其47.5萬美元的售價還是「治不好不要錢」的承諾，都賺足了眼球。另一家免疫療法領軍者Kite Pharma雖然剛剛傳出被Gilead收購，但是其CAR-T療法產品KTE-C19預計也將在年底獲批。在CAR-T療法市場前景利好不斷的背景下，Cellectis的股價也扶搖直上，超過32美元每股，達到了一年多來的最高點。然而臨床試驗導致患者死亡的消息讓Cellectis的股價一天大跌32%，一夜回到解放前。

Cellectis表示，它正在與調查人員和FDA密切合作，通過修訂的方案恢複試驗，包括減少UCART123的劑量。

Cellectis不是首家在藥品試驗中導致病人死亡的公司，2016年7月，由於臨床試驗導致多人死亡，FDA叫停Juno的CAR-T免疫療法JCAR015在複發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病患者身上展開的臨床II期試驗。之後FDA雖然宣布允許Juno繼續開展臨床II期試驗，但這項療法再次導致患者腦水腫死亡，最終導致Juno被要求停止一切實驗，4650萬美元的研發成本也徹底打了水漂。Kite Pharma的KTE-C19在今年4月底也出現1例患者死亡。

與Juno之前的案例一樣，FDA很可能會通過修改和進一步的調查來恢復臨床試驗，但是這並不能保證Cellectis的CAR-T治療實驗不會再出問題。

財經媒體認為，這絕對是對Cellectis投資者的一個打擊，但除了等待之外，當下也沒有什麼可以做的。

◆ ◆ ◆

外媒熱議諾華Kymriah獲批后臨床前景

這邊廂Cellectis因為臨床試驗患者死亡事件前途未卜，那邊諾華的Kymriah作為全球首個獲得批准上市的CAR-T療法，刷屏熱潮卻並未停歇。國外媒體，特別是美國媒體紛紛猜測哪家醫療機構將率先嘗試Kymriah、Kymriah47.5萬美元的高昂的定價是否值得。

Kymriah的定價問題可以說是外媒關注的第一焦點。作為美國首款獲批上市的CAR-T療法，Kymriah定價缺乏先例遵循，而且價格高低是「公說公有理婆說婆有理」，因此美國媒體也沒有直接斷言諾華公司宣布的一次性治療收費47.5萬美元是高還是低。

《福布斯》雜誌的報道表示，諾華即將卸任的CEO江慕忠（Joseph Jimenez）坦承，「從絕對額」來說，47.5萬美元這一定價是個大數目，但是他表示若沒有製藥公司的投入，醫學科技就無法跨越進步，而且這必須是在公司有合理財務回報的情況下才能實現。江慕忠說，在這樣的定價下，諾華雖然有所受益，但是生產的消耗、重新編輯細胞的成本也是非常巨大的。

《福布斯》稱：「這一定價對於華爾街投資者來說，低於預期36%，有礙整個領域發展。而對於病患來說，這一價格太過高昂。」

藥品價格組織Patients For Affordable Drugs創始人David Mitchell對諾華公司的定價並不買賬。他在一份事先準備好的聲明中說：「或許一些人認為諾華公司將一次治療定價為47.5萬美元是有所節制，但我們認為定價過高。諾華公司將售價47.5萬美元的藥物推向市場的同時，還聲稱本應該定價更高，不會受人待見的。」

賓夕法尼亞大學醫生Stephen Grupp領導開展了「Kymriah」的臨床試驗，表示總體上對各種癌症藥物的高昂價格感到不安，但是認為「Kymriah」價有所值，因為它能使白血病兒童免於骨髓移植，而骨髓移植不僅需要同樣昂貴的花費，且不能拯救生命。他說：「對於單個病人甚至醫療保險公司，同其他許多耗資不菲的治療方法相比，將錢花在Kymriah治療上並不差。」

Stat News的報道稱，一方面這一定價數目很大，另一方面缺少語境，很難確定定價過高還是過低。報道還指出，這一定價並不包括全部的附加醫療費用，因此對其分析評估更是難上加難。該報道還表示，幾十年來癌症藥物價格急劇增長，使得人們從過去對癌症治療每月花費1千美元的瞠目結舌，當如今每月花費2萬美元見怪不怪，所以說常識會給人以誤導。該報道表示，將靜候 Institute for Clinical and Economic Review對CAR-T療法定價的獨立評估報告出爐，預計將會於2018年3月16日發表，屆時「Kymriah」定價高低將會有相對客觀獨立的評價。

同對「Kymriah」的定價的爭議相比，外媒對其療效還是一致認可的。據了解，B細胞急性淋巴細胞白血病難以治療且容易複發，此前治療方案較為有限，兒童和青少年患者5年無複發存活率僅為10%至30%。一項涉及63名B細胞急性淋巴細胞白血病患者的「Kymriah」臨床試驗結果顯示，83%的患者在接受新方法治療3個月後，病情得到緩解。患者接受治療1年後的複發率為64%，存活率為79%。

據《芝加哥論壇報》報道，芝加哥大學醫學中心Comer兒童醫院兒科系主任John Cunningham表示：「在我當腫瘤科醫生30年時間裡，這是我所看到的最戲劇化的區別。我從未見識過如此神奇的（癌症療法）。」

另外根據《芝加哥論壇報》的報道，諾華公司表示，近期將有20家美國醫療機構能夠提供「Kymriah」療法，計劃年內這一數字上升至32個。儘管諾華公司並未透露上述醫療機構的名單，但是芝加哥論壇報道稱，芝加哥大學醫療中心和Lurie兒童醫院將會成為首批提供該革命性療法的醫院。

根據美國媒體報道，提供「Kymriah」療法的首批醫院必須同時具備提供緩解其副作用的藥物的能力，儘可能降低不良反應。尤其是考慮到CAR-T療法會引起細胞因子釋放綜合征的副作用。Cellectis此次不幸離世的患者正是死於這一副作用。

8月30日，FDA批准了羅氏(基因泰克)首款用於治療嚴重細胞因子釋放綜合征的藥物Actemra (Tocilizumab)，該葯雖然已經於2010年上市，但此次獲批的是新增適應症，希望在今後的聯合應用中能高效地緩解這一副作用。

從一周前的各種頭版頭條，到如今市值一天跌去三分之一，CAR-T療法真實讓人又愛又恨，這也預示著，人類在抗擊癌症的過程中從來不是一馬平川地經歷突破，承擔失敗，螺旋上升才是我們對抗這一疾病的主旋律。

本文首發於財新健康點 caixin-life；

tangchenbull；

投稿方式：[email protected]；

王建秀|責編

熱門閱讀：

1.就在這個七夕 吉利德搞定了一樁119億美元的姻緣

2.美國掀起針對幹細胞治療「黑診所」的嚴打風暴

3.業界信心滿滿學界憂心忡忡，消費級基因檢測要邁的坎兒真不少