【臨床婦產】早產診治指南 12 問 快收藏

早產(Preterm delivery, PTD)是指妊娠不滿 37 周分娩，各國關於孕周下限值的定義有所差別。在歐洲，早產的定義為孕 22 周至 37 周分娩，其發生率為 5%～18%，不足 28 周者為 0.3%～0.5%，後者預后較差。根據不同的分類標準早產可分為活產和胎死宮內、單胎和多胎妊娠以及自發和醫源性早產。近日，歐洲圍產醫學協會基於 2006 年和 2011 年發布的指南，整合了最新的研究數據，經專家組審核后發布了 2017 年的早產指南。

大多數國家在執行早產診斷時過度依賴主觀癥狀(陰道分泌物增多、背痛、腹部月經樣絞痛)，因此增加了住院率和抑制宮縮藥物和糖皮質激素的使用率。為了提高診斷的準確性，對於有癥狀的孕婦應應進行以下檢查：

1. 陰道超聲測量宮頸長度，<25 mm 是診斷標準;

2. 子宮頸陰道分泌物中的檢測胎兒纖連蛋白(fFN)/ PAMG1 /IGFBP-1。

胎兒纖維連接蛋白(Fetal Fibronectin，fFN)

胎兒纖連蛋白(fFN)是纖連蛋白的亞型，具有獨特的 III-CS 區結構，位於母胎界面之間，構成羊膜囊細胞外基質，可於羊水、胎盤以及胎盤絨毛和底蛻膜構成的細胞外間質中檢測到。目前主要有兩種檢測試模式，Rapid fFN 模式需要 30 分鐘，而 QuikCheck 模式僅需要 10 分鐘，兩者的檢測閾值均為 50ng/ mL，適用於預測近 7～10 天的早產。

定量 fFN 檢測

新近開發的定量 fFN 床邊檢測，設有四個檢測閾值(10、50、200 和 500ng/mL)。10ng / mL 這一閾值具有較高的敏感度和陰性預測值，低於此數值者發生早產的幾率較低。反之，定量檢測到的 fFN 水平越高，越需要加強監測和干預。

磷酸化胰島素樣生長因子結合蛋白(phIGFBP-1)

磷酸化胰島素樣生長因子結合蛋白(phIGFBP-1)由胎盤蛻膜細胞產生，蛻膜層組織細胞損傷時會釋放到子宮頸陰道液中。孕 22～36 周行陰道拭子檢測，一般 5 分鐘即可出結果，此項檢查預測 1 周內分娩的敏感度和特異度為 67% 和 77%，陰性者 48 小時內分娩的幾率較低。對於宮頸長度小於 30 mm 的單胎孕婦而言，若 phIGFBP-1 陽性，則 1 周內分娩的概率高達 54.5%，但 phIGFBP-1 陰性者 1 周內分娩的概率僅 6.1%。與 fFN 的高假陽性率相比，phIGFBP-1 的主要優點檢測結果是不容易受到性行為的干擾。

胎盤 α 微球蛋白 1(PAMG-1)

胎盤α微球蛋白 1(PAMG-1)是由蛻膜合成的糖蛋白，主要富集在羊水中，對於早產孕婦而言，子宮收縮時 PAMG-1 可通過胎兒面絨毛膜間孔或炎症致絨毛膜上皮外基質降解后滲入陰道。20～37 周直接將陰道拭子置入陰道內取材，無需使用陰道窺鏡，5 分鐘出結果。

關於 PAMG-1 預測 7～14 天內早產的準確性尚無 meta 分析可供參考。Lee 等人在研究中指出，即使胎膜完整，PAMG-1 陽性且具有早產徵象的孕婦均在 7 天內分娩。後續的研究也指出，PAMG-1 具有較高的陰性預測值，且陽性預測值高於 fFN。PAMG-1 用於檢測早產具有較高的特異度和較好的陰性預測值，且不受陰道檢查的影響，但應避免用於陰道出血和性交後患者的檢查，以免干擾檢測結果。

表 1 預測有癥狀孕婦 7 天內發生自發性早產的生化標誌物

孕 19～24 周行經陰道超聲測量宮頸長度是預測早產的主要方法，最常用的閾值是 25 mm(即妊娠 14～30 周低危女性的宮頸長度的第 10 個百分點)，診斷敏感度為 30%～60%。宮頸長度介於 15～30 mm 時可補充行 PAMG-1 檢測，因為隨著宮頸長度的增加，宮頸長度預測的準確性降低，而隨著宮頸長度的增加，PAMG-1 的陽性預測值反而增加。

1. 與單純的陰道流血、宮縮和宮頸擴張等體征相比，聯合使用宮頸長度和生化標誌物可更好地預測自發性早產的發生。

2. 目前可用的標誌物的主要價值在於高陰性預測值，其陽性預測值一般較低。

3. 定量 fFN 檢查有助於協助評估早產風險但需要注意的是，但現實中 fFN 超過 500ng/ mL 的孕婦比例極低。考慮到 fFN 的檢查費用問題且低濃度指標難以高質量評估早產風險，因此很難常規推薦臨床醫師予以此項檢查。

4. 對於有癥狀的早產孕婦推薦予以經陰道超聲檢查測量宮頸長度因為宮頸長度小於 15 mm 和大於 30 mm 均有較好的預測價值。對於宮頸長度介於 15 mm 到 30 mm 者，建議結合 PAMG-1 綜合評估。

孕酮通過維持環磷酸腺苷和一氧化氮合成酶的水平抑制子宮肌層收縮，並抑制子宮肌層間隙連接的形成(由連接蛋白 43 組成的通道)。另外，孕酮可降低縮宮素水平並抑制絨毛蛻膜生成前列腺素。由於子宮肌層中孕酮半衰期很短，因此需和其他宮縮抑製劑聯合應用才有保胎作用。例如，天然的微粒化黃體酮製劑和利托君合用可以減少β2 腎上腺素能受體興奮劑的使用量，減少藥物副作用。

孕酮製劑在早產中的應用已進入臨床試驗階段。研究結果顯示，有早產病史的孕婦每周肌注(17α 羥己酸孕酮酯，17α-OHPC)可以顯著減少複發性早產的發生。最近的 meta 分析也表明，對於有自發性早產的孕婦，自孕 16 周開始每日陰道予以孕酮凝膠或栓劑是可行的，若無改善，改行肌注 17α-OHPC。

有隨機對照臨床研究顯示，對於無癥狀的短宮頸孕婦而言，陰道予以孕酮製劑可以顯著減少早產的發生並降低新生兒死亡率，但針對 17α-OHPC 的 RCT 未能得出相似的結論。而最近的一項隨機安慰劑對照研究顯示，陰道孕酮製劑(22～24 周至 34 周每天 200 mg)不能降低早產風險或改善新生兒預后，且產後隨訪 2 年對於嬰幼兒未發現裨益。但是最近一項 meta 分析顯示，與安慰劑相比，陰道孕酮製劑可以降低孕 34 周前的早產和死亡風險(18.1% 比 27.5%，95%CI0.52～0.8)。

根據 NICE 的最新指南，對於無自發性早產或孕中期自然流產病史的孕婦，若孕 16～24 周經陰道超聲提示宮頸長度不足 25 mm，建議預防性使用陰道孕酮製劑。有早產病史者，若 16～24 周經陰道超聲提示宮頸長度不足 25 mm，可建議預防性孕酮製劑或宮頸環扎。

而就雙胎妊娠而言，一項針對 13 個隨機臨床試驗的 meta 分析顯示，不論是肌注 17α-OHPC 還是陰道予以孕酮製劑，均不能預防早產，也不能改善圍產期結局。而另一項研究則指出，雙胎妊娠的孕婦肌注 17α-OHPC(每周 250 mg)反而增加血清 CRP 水平，且血漿的 17α-OHPC 水平與分娩孕周呈反比。

1. 有早產或妊娠中晚期流產史的孕婦，孕中期開始每周肌注 17α-OHPC 或陰道給予孕酮製劑。

2. 無早產癥狀且宮頸長度不足 25 mm 者，不論既往病史如何，建議予以陰道孕酮製劑預防早產和降低新生兒發病率，微粒化孕酮製劑有以下兩種：200 mg 陰道軟膠囊或 90 mg 凝膠製劑。

3. 對於雙胎妊娠而言，宮頸長度縮短是否需要予以陰道孕酮製劑尚需臨床數據支持，但不推薦對於多胎妊娠者使用 17α-OHPC。

宮頸環扎可以改變宮頸相對於骶骨的方向，使得盆底肌和子宮直腸窩分散宮體重量，從而減少宮頸內口的壓力，主要用於預防或治療子宮頸機能不全，降低孕晚期流產和早產風險。Meta 分析顯示，總體而言，宮頸環扎不能預防早產，但是分組分析顯示對於有早產史的單胎孕婦而言，宮頸環扎可以降低早產風險並降低新生兒發的病率和死亡率。

對於有三次及以上的孕晚期流產及早產者，不論宮頸長度如何，予以宮頸環扎可以降低早產率但不能改善新生兒圍產期結局。對於雙胎妊娠而言，隨機對照試驗顯示環扎不能降低 34 周前的早產率，且極低體重出生兒和呼吸窘迫綜合症的患兒在環扎組反而高於對照組。另一項 meta 分析也顯示在雙胎妊娠中，環扎增加早產的發生率。另一項 meta 分析顯示對於有早產史的短宮頸者予以宮頸環扎，雖然可以預防早產的發生，但增加了母體發熱、陰道分泌物增多和異常流血以及剖宮產的發生率。

對於既往自發性早產的單胎妊娠者，若 24 周前陰道超聲提示宮頸長度不足 25 mm，建議予以宮頸環扎或陰道予以孕酮製劑以預防早產和降低新生兒發病率，但對於雙胎妊娠應避免宮頸環扎。

不論單胎還是雙胎妊娠，對於短宮頸者使用宮頸環扎尚存在爭議，需要設計良好的 RCT 來驗證其療效。

儘管很多孕婦有先兆早產的徵象，但大部分即使不干預也可持續妊娠至足月分娩。因此使用宮縮抑製劑的目的主要是避免即刻分娩，為完成促胎肺成熟治療以及轉運孕婦到有早產兒搶救條件的醫院分娩贏得時間。

用藥指征：孕 22〜33+6 周，規律宮縮(每 20 分鐘至少 4 次)伴隨宮頸管縮短和宮口持續性擴張。

禁忌證：孕周<22 周或> 34 周、大於 30 周的早產胎膜破裂、胎兒生長受限和/或胎兒窘迫、絨毛膜羊膜炎、胎盤早剝以及不適宜延長孕周的其他妊娠情況(子癇、先兆子癇、嚴重母親的外生殖器疾病)、致命性胎兒發育缺陷、宮內感染或可疑宮內感染、胎兒死亡、先兆子宮破裂及宮頸口擴張大於 4 cm。

β2 腎上腺素能受體興奮劑通過與β2 腎上腺素能受體結合，升高細胞內環磷酸腺苷的水平，繼而激活蛋白激酶，阻斷肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)的活化，從而抑制子宮平滑肌的收縮。其主要副作用有心動過速、呼吸困難、肺水腫、孕婦心臟病發作、胎兒心動過速和急性缺氧等。由於這類藥物可穿透胎盤屏障，因此可致胎兒心動過速、低血糖或新生兒高胰島素血症，因此不建議長期使用。

用法：靜脈滴注，初始滴速為每分鐘 6～8 滴，逐步調整為每分鐘 15～20 滴。

硫酸海索那林推薦分段給葯：靜脈推注 10 μg;10 μg 溶於 500 mL 生理鹽水靜脈輸注。如果使用輸液泵，75 μg(3 小瓶)稀釋於 50 mL 生理鹽水，速度為 0.075 mg/min。

非諾特羅：靜脈內給葯(即配即用，用 5% 葡萄糖溶液、0.9% 氯化鈉溶液或林格氏溶液稀釋)，初始劑量為 50 mg / min，最大速率為 300 g / min。

監測：每 15 分鐘監測孕婦心率、血壓;每 4 小時進行血糖監測;注意液體入量和利尿劑的使用;每 4 小時肺部聽診一次;注意胎兒宮內狀態和宮縮情況。

禁忌證：孕婦心血管疾病、甲亢、閉角型青光眼、糖尿病、胎盤早剝、胎心率異常、胎兒畸形。

這類藥物的主要作用在於阻斷縮宮素受體，抑制子宮收縮，代表藥物為阿托西班，診斷早產伊始就應予以阿托西班治療，分三階段給葯：

1. 單劑量推注 1 瓶原液(不稀釋，6.75 mg/0.9 mL 規格，>1 分鐘);

2. 隨後持續 3 小時靜脈輸注阿托西班(37. 5 mg /5 mL 規格的本品共 20 mL，溶解於 180 mL 5% 葡萄糖溶液，滴速 300 μg / min，24 mL/h);

3. 以 100 μg/ min 的劑量持續輸注(給葯速率為 8 mL / h)45 小時。

相對其他藥物，此類藥物對於母胎副作用較小，因此被推薦為一線用藥，在門診以及醫療轉運過程中均可使用。

當前用於抑制宮縮的鈣通道阻斷劑是硝苯地平，其療效和β2 腎上腺素能受體興奮劑療效相近，且副作用小。

用法：每 30 分鐘口服 20 mg，共 3 次，其後每 4 小時舌下含服 20～40 mg，總時長持續 48 小時。

監測：1. 宮縮時注意監測胎心;2. 給葯后的第一個小時內，每 30 分鐘監測孕婦心率及血壓，其後每小時監測一次，持續 24 小時，然後每 4 小時一次。

禁忌證：

產婦禁忌證：低血壓、心臟病(如主動脈瓣功能不全);

胎兒禁忌證：子宮胎盤血流信號異常、胎兒窘迫(心動過速)。

阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸等藥物主要通過抑制前列腺素的合成從而抑制宮縮，其中，吲哚美辛或雙氯芬酸以直腸栓劑的形式給葯，劑量為 100 mg，一小時后重複給葯 100 mg，其後每 4～6 小時給葯 50 mg，維持 48 h，總量不超過 1000 mg，治療持續時間不得超過 5 天。吲哚美辛僅可用於 22 周至 32 周的孕婦。

注意事項：1. 僅當羊水指數正常時才應能使用吲哚美辛或雙氯芬酸，用藥后 48～72 小時注意監測羊水體積，發生羊水過少時需減葯或停葯;2. 如有需要，間隔 5 天後可重複給葯，如若無效，停止給葯。

禁忌證：

孕婦禁忌證：凝血功能障礙、肝功能異常、潰瘍、哮喘、阿司匹林過敏體質;

胎兒禁忌證：生長受限、腎臟異常、絨毛膜羊膜炎、羊水過少、肺動脈干相關的心臟疾病和雙胎輸血綜合征。

孕晚期給葯的主要風險為動脈導管早閉、三尖瓣膜功能不全和肺動脈高壓、退行性心肌病變、血小板功能紊亂引起的出血、顱內出血、腎功能不全或腎衰、腎發育缺陷、羊水過多、胃腸道出血或穿孔，並增加壞死性小腸結腸炎的風險。FDA 妊娠藥物分級為 C，治療期間至少一周檢測一次肺動脈干血流和三尖瓣血液迴流量，每周 2 次監測羊水量。

MgSO4 不是有效的抑制宮縮葯，但可以降低不足 32 周的早產兒腦癱發生率，其主要機制是缺氧發生時硫酸鎂可抑制鈣離子內流，發揮細胞保護作用。研究顯示，硫酸鎂可以降低產後 1 年內嬰兒腦癱和運動功能障礙的發生率，但對於死亡、殘疾及其他神經損傷無影響。

用法：給藥劑量參考先兆子癇，但這樣的劑量是否是發揮神經保護作用的最理想劑量，尚不明確。靜脈給予負荷劑量 4 g，30 分鐘滴完，然後維持劑量 1～2 g / h，持續 12～24 小時，24 小時總量不超過 30 g。宮縮得到有效抑制即可停葯，若 32 周前再次出現早產徵象可再次給葯。

MgSO4 主要的母體副作用是血管擴張和神經肌肉阻滯，因此用藥期間需注意膝跳反射、呼吸次數和尿量。

預計早產者，予以糖皮質激素可改善生存率，降低呼吸窘迫綜合征(RDS)、壞死性小腸結腸炎和腦室內出血的風險，且短期內對於孕婦及新生兒均無副作用，因此推薦用於不足 34 周的早產孕婦，對於未足月的雙胎妊娠及不足 26 周早產者同樣推薦使用。

對於孕 34～36 周分娩者，產前予以皮質醇激素一樣可以降低短期內呼吸窘迫的發病率，而對於足月剖宮產孕婦，術前予以皮質醇激素可以降低 ICU 入住率。但足月妊娠者的激素使用情況，尚缺乏相關研究數據。

用法：倍他米松，12 mg 肌注，24 小時重複一次，共 2 次，地塞米松，6 mg 肌注，12 小時重複一次，共 4 次。

使用激素后的最佳分娩時間為用藥后 24 小時到 7 天內，超過 14 天則沒有保護作用，而 1～2 周后重複給葯的療效尚存在爭議。有研究顯示，重複給葯雖能降低呼吸窘迫的發生率但並不能降低新生兒的發病率且降低新生兒的出生體重。WHO 建議，若初始劑量后 7 天內未發生早產但後續的 7 天內早產風險較大者，推薦重複給葯。且就死亡和殘疾情況而言，32 周后重複給葯並不能改善圍產期及學齡期兒童的預后。

倍他米松可能比地塞米松更有效，但也有更多的副作用，例如給葯后 1～3 天可觀察到胎兒軀體運動及呼吸運動受到抑制，因此用藥期間應注意監測胎兒宮內狀態。需要注意的是最近的一項來自中低收入國家的隨機對照臨床試驗顯示，孕前予以類固醇激素增加反而了新生兒死亡率和產婦感染率，因此濫用激素可能影響胎兒和胎盤生長、促進腦細胞凋亡和增加感染風險。

1. 有早產風險的孕婦常規予以一療程的糖皮質激素激素促胎肺成熟;

2. 若距離前次用藥時間已超過 1～2 周且再發孕周小於 32～34 周者，可再次行激素治療;

3. 足月未動產的擇期剖宮產者也可使用激素，但擇期孕周建議 ≥ 39 周;

4. 孕晚期有早產徵象者需在排除絨毛膜羊膜炎后使用激素製劑;

5. 有早產徵象者，需要結合宮頸長度和纖維連接蛋白/ PAMG1 水平來預測早產風險，避免不必要的住院和激素治療;

6. 臨床醫生應該注意，倍他米松可以抑制胎兒運動和胎心變異。

研究顯示孕 13～16 周存在細菌性陰道炎感染者，其早產和孕晚期流產的風險是對照組的 5～7 倍。而最近的一項系統評價指出，孕 22 周前應用克林黴素可使孕 37 周前流產和早產的發生率分別降低 80% 和 40%。實際上，細菌性陰道病主要是陰道菌群失調所致，因此不同抗菌藥物療效不一。甲硝唑對於厭氧菌為主的陰道炎有治療作用，而克林黴素存在更廣泛的抗菌譜，同時具有抗炎作用。

1. 孕期有陰道念珠菌病、毛滴蟲病或 BV 癥狀者應予以相應治療;

2. 目前雖然尚未推廣對於孕婦常規篩查陰道炎指標，但是既往因感染性因素早產者在 20 周前需要行白帶分析或予以預防性抗菌藥物治療;

3. 孕中期反覆陰道出血者需要告知其胎膜早破和早產的風險，並告知預防性抗菌藥物治療的裨益和風險;

4. 現有數據顯示對於預防性抗菌藥物治療而言，克林黴素優於甲硝唑，但是具體應該口服還是陰道給葯，尚無定論;

5. 後續的 meta 分析應該排除克林黴素和甲硝唑以外的藥物研究，並就這兩類藥物分別評估各自的療效;

6. 應該將新生兒結局作為首要指標而不是單純的分娩孕周。

陰道分娩

對於低體重和極低體重的頭位早產兒而言，分娩方式和圍產期併發症的發生率無相關性。Cochrane 的一項研究也指出對於單胎早產兒而言，剖宮產和順產的新生兒損傷、缺氧以及圍產期死亡的發生率無差異。但是對於母體而言，剖宮產相關的發病率高於順產，因此，對於無剖宮產指征的早產，建議經陰道分娩。

剖宮產

對於 26～36 周存在胎兒宮內生長受限者，建議行剖宮產，這種分娩方式可以提高 31 周前小於胎齡兒的生存率但是對於孕周大於 33 周的小於胎齡兒無改善作用。對於體重低於 1500 g 的生長受限胎兒，剖宮產可以降低新生兒死亡率。另一項針對 22～25 周早產兒的研究也指出剖宮產娩出的新生兒預后更好。

對於臀位早產而言，數據結果尚有爭議，一項回顧性研究指出對於 24～37 周早產者，經陰道分娩者的臍動脈 PH 較低，但 NICU 住院率無差異。最近的一項系統分析顯示，對於經陰道臀位分娩而言，剖宮產組的新生兒死亡率較低。

對於極低體重出生的雙胎妊娠而言，剖宮產的保護性作用尚不明確，一項研究指出，剖宮產可以減少腦室內出血的發生率同時不增加圍產期死亡的風險。而另一項多中心的回顧性研究指出，兩種分娩方式圍產期發病率和死亡率無統計學差異。因此，對於頭位雙胎妊娠可考慮經陰道分娩，而臀位者通常建議剖宮產。

器械助產

胎頭吸引術可致胎兒靜脈竇破裂增加顱內出血的風險，但一項針對體重 1500～2499 g 的早產兒的回顧性研究指出，胎頭吸引和正常經陰道分娩者的新生兒發病率並無顯著差異。另一項研究就 31～34+4 周的胎兒對比了產鉗和胎頭吸引技術的預后，結果顯示，對於有經驗的產科醫師而言，兩種方法和徒手陰道接生無統計學差異，因此兩種方式都是安全的。而瑞典的隊列研究報告指出，胎頭吸引術與正常順產和剖宮產相比，顱內出血和臂叢神經損傷的發生率增加。皇家婦產科協會的指南則指出，對於 34 周前的早產兒不推薦使用胎頭吸引術，此技術對於 34～36 周分娩者的安全性也有待進一步評估。

1. 早產不是剖宮產的適應證，除非有其他剖宮產指征;

2. 儘管可能存在顱內出血的風險，但考慮到順產分娩的新生兒結局與剖宮產無異，因此對於單胎和雙胎頭位者，推薦經陰道分娩;

3. 胎兒宮內生長受限、臀位以及非頭位的雙胎妊娠者，推薦剖宮產，但需要注意的是，剖宮產並不能阻止早產兒神經系統後遺症的發生，且對於母體而言，剖宮產風險較大;

4. 對於小於 34 周的早產兒，不推薦使用器械助產，必要時使用產鉗而非胎頭吸引術。

延遲斷臍可以提升血紅蛋白水平和血細胞比容，減少早產兒輸血的需要，並降低腦室內出血和壞死性小腸結腸炎的風險。有研究對 32 周前早產者隨訪至 2 歲發現延遲 30 秒斷臍可以降低貝利嬰幼兒發育量表評分低下者(不足 85 分)的比例。

1.宮頸長度結合 PAMG1 /定量 fFn 檢測是診斷早產的主要手段;

2.檢測念珠菌和陰道毛滴蟲并行對應治療有利於減少早產風險;

3.孕早期診斷細菌性陰道炎者首選克林黴素治療;

4.宮縮抑製劑並不能改善圍產期結局，但可為糖皮質激素髮揮藥效或醫療轉運爭取時間;

5.宮縮抑製劑無效時需考慮合併感染和炎症的可能;

6.宮頸縮短和/或 fFn 陽性或過早擇期剖宮產者需予以倍他米松或地塞米松促胎肺成熟，重複給葯僅限於妊娠孕周不足 32～34 周者;

7.推薦妊娠 32 周前早產者常規使用硫酸鎂以降低新生兒腦癱風險;

8.早產不是剖宮產的適應症，除非有剖宮產指征;

9.經陰道分娩對於單胎和雙胎頭位早產胎兒而言是首選且安全的;

10.胎兒宮內生長受限、臀位及非頭位雙胎者推薦剖宮產;

11.早產兒不推薦使用器械助產，不足 34 周者必要時可選低位產鉗而非胎頭吸引術;

12.對於早產者推薦延遲斷臍。