那些可有可無的基因

巴其斯坦一項遺傳研究揭示人類生存可不需要1300個基因。圖片來源：Babar Shah

當科學家想要弄清楚一個特定的基因在小鼠中起什麼作用時，他們會將其敲除。這種方法不能用於人體，但一些人天生沒有一些基因——出生時缺失一個或更多基因。現在，一項對1.05萬名巴其斯坦人的DNA進行的研究發現，超過1300個基因在缺失后沒有導致明顯的健康問題。這些結果或有助確定為什麼一種新型心臟病藥物未能在臨床中發揮作用，以及為什麼另一種新葯正好起作用。

這項研究是若干尋找健康人明顯基因缺失的最新成果，這些項目包括在冰島和英國的相關研究。「人類基因組工程為我們提供了1.8萬個基因的一部分目錄，這個工程正在嘗試了解失去一部分基因會造成什麼樣的生物學結果。」美國馬薩諸塞州博大研究院心臟病遺傳學家、該研究領銜作者Sekar Kathiresan說。

在巴其斯坦，人們經常會與他們的第一個表親結婚。這提高了母親和父親雙方將一個特定基因突變的類似副本傳遞給後代的幾率（除非這個變異基因位於一個性別染色體上，父母雙方的一個基因副本都被完全敲除）。Kathiresan的團隊檢測了10503名參與長期心臟病和糖尿病研究的巴其斯坦人的DNA，發現其中有1317個完全缺失的基因。該團隊之後在大約200個臨床血液生物標記如膽固醇中尋找了異常。

有7個基因在至少兩人中失去作用，它們明顯與一些生物標記變化相匹配，比如罕見的低胰島素水平，該團隊近日在《自然》報告了這一研究成果。其中一個叫作Lp-PLA2的酶與動脈斑塊有關。因為更高水平的Lp-PLA2與更多的心臟病有關，藥物公司已經在Lp-PLA2-阻斷藥物方面花費了數十億美元。但缺乏一種或兩種該基因副本的巴其斯坦人卻並未降低心臟病風險，這解釋了為什麼這些藥物未能在臨床上起作用的其他原因。

在另一方面，該研究發現對於另一種心臟病靶向藥物則可大力支持，這是一種可限制機體代謝甘油三脂能力的叫作ApoC-III的蛋白。Kathiresan的團隊研究了失去一個APCO3基因複本的人。「過去4年，我們一直在尋找完全失去這個基因的人。」他們並未在美國和歐洲發現一例，但在巴其斯坦，該團隊發現了一個家庭包括父母雙方和9個孩子都缺乏APCO3基因。

當這個家庭的成員服用高脂肪奶昔后，他們的血糖水平明顯上升，表明他們的身體中幾乎沒有阻塞動脈的脂肪，這應該能夠防止心臟病發生。這個家庭似乎非常健康，Kathiresan推測，現在臨床中測試的ApoC-III-阻斷藥物應該是安全的。這種藥物最終將加入另一種預防心臟病藥物，它來自於對缺失一種叫作PCSK9的基因的一名健康女性的研究。

英國倫敦瑪麗女王大學人類遺傳學家David Van Heel說，這項巴其斯坦研究是研究人員首次驗證他們發現的一些基因缺失，以了解其對人們健康的影響。Heel去年發表了一項英國—巴其斯坦人基因缺失的小規模研究。因為個體樣本非常稀少，「我們的確應該繼續對更多人測序」。他說。Kathiresan的團隊估計，可能在20萬名巴其斯坦人中足以找到約8700個基因缺失（其中一些基因對於早期發育非常重要，然而這樣的人卻不存在）。

Kathiresan和其他人正在呼籲人類工程項目對所有這些工程的數據和其他單個資料庫中的大規模群體遺傳研究進行分析。該研究共同作者、博大研究院的Daniel MacArthur很快將公布一批原型，包括來自ExAC人類大規模基因組的缺失基因。該計劃旨在讓研究人員和藥物企業能夠聯繫到研究的原作者，如此他們可以找到資料庫中某個缺失基因的個人，從而讓這個人在臨床上進行更多驗證。（來源：科學報 晉楠編譯）