《Nature Communications》神經肌肉疾病基因療法

生物通報道：杜氏肌營養不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種罕見的漸進性遺傳疾病，據統計，全球平均每3500個新生男嬰中就有一人罹患此病。，它是兒童最常見的神經肌肉疾病，與編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的DMD基因異常有關。患者在學齡前就會因骨骼肌不斷退化出現肌肉無力或萎縮，導致不便行走。大概在7歲到12歲時，徹底喪失行走能力，通常到20多歲就會因為心肌、肺肌無力而死亡。針對該病，醫學界尚無有效療法。

DMD基因是人類基因組內最大的基因之一（230萬鹼基對，參與編碼的鹼基數超過11000個）。鑒於這種大小，技術上做不到將整個抗肌萎縮蛋白DNA插入病毒載體，哪怕是11000個編碼鹼基對也插不進去。這對基因治療來說是一項幾乎難以跨越的障礙。

英國NIHR生物醫學研究中心、倫敦大學、法國國家健康與醫學研究院等機構研究人員為了迎接這一挑戰，合作生產了抗肌萎縮蛋白基因縮小版本（約4000個鹼基對，可生產功能蛋白）的AVV病毒載體基因治療藥物。立即索取吉凱基因慢病毒/腺病毒/AAV/Cas9慢病毒等病毒相關產品信息

Caroline Le Guiner博士團隊用12隻患杜氏肌營養不良症的狗測試了這種創新葯的效果。靜脈注射微抗肌萎縮蛋白（microdystrophin）基因，讓該基因覆蓋狗的全身。研究人員隨後檢測發現，抗肌萎縮蛋白表達恢復到較高水平，肌肉功能肉眼可見地明顯增強。在接受基因治療兩年後，臨床情況依然穩定，無副作用，給葯前也無需免疫抑製劑處理。

有些金毛尋回犬天生易患杜氏肌營養不良症。兒童與這些狗體重相似，這種藥物在犬科動物身上取得的成功是面向兒童開發相同療效的基因藥物的決定性步驟。臨床前研究表明微抗肌萎縮蛋白療法兼具安全性和有效性，下一步將考慮開發患病兒童的臨床試驗。「事實上，這是人類首次對大型動物全身施以這種蛋白療法，這種創新方法讓所有杜氏肌營養不良症患者（不管是否由遺傳突變引起）看到了希望。」文章主要作者Caroline Le Guiner說。

DMD基因療法的成功是一個非常激動人心的進展。「在狗身上的療效超過了我們的預期。多年來我的團隊一直致力於DMD基因治療藥物優化，在眾多傑出科學家的引領下，終於使我們越來越接近DMD患者的臨床試驗。」George Dickson說。

Frederic Revah說：「運用高度複雜的前沿技術，人們首次在狗身上看到了神經肌肉疾病全身治療的有效結果，而且無需輔以免疫抑制治療。目前，我們的生物專家們正按照GMP標準足夠數量的新葯載體用於下一階段的臨床試驗。」

「該臨床前實驗的有效性強化了包括外顯子跳讀（exon skipping）、CRISPR-Cas9、遺傳藥理學等治療學領域的發展。我們將繼續向最後階段挺進，將科技力量轉化為切實可用的兒童藥物，」作者Serge Braun強調。

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