蔣玉輝組NCB揭示延胡索酸水合酶調節基因轉錄、影響腫瘤發生新機制丨BioArt特別推薦

BioArt按：此前有研究表明，與染色質結合的延胡索酸水合酶Fumarase（FH）能通過它的代謝活性影響組蛋白的甲基化。然而, 這一結果如何進一步影響基因轉錄從而影響腫瘤的發生發生並不清楚。6月19日, 上海交通大學附屬第一人民醫院蔣玉輝研究員課題組在Nature Cell Biology 雜誌上在線發表了題為「O-GlcNAcylation of fumarase maintains tumour growth under glucose deficiency」 的研究論文， 揭示了延胡索酸水合酶調節基因轉錄的新機制。此外，該研究還解釋了胰腺癌中高水平表達的N-乙醯氨基葡萄糖轉移酶（OGT） 是如何影響腫瘤生長這一重要科學問題。這項研究將OGT的異常活性和腫瘤細胞在葡萄糖缺失條件下的優勢生長聯繫了起來，揭示了葡萄糖缺失時，FH的O-GlcNAc 糖基化維持腫瘤生長的新機制。

延胡索酸水合酶Fumarase（fumarate hydratase/FH）是參與三羧酸循環的一個關鍵酶，在細胞內能夠催化延胡索酸（fumarate）轉變成L-蘋果酸（malate），並廣泛存在於動植物和微生物中【1】。

此前有研究表明 FH的基因突變會導致遺傳性平滑肌瘤和腎癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC）等疾病【2】，FH功能性突變失活能夠在多種癌組織中檢測到，並促進腫瘤的發生【2，3】。然而 FH功能與腫瘤發生之間關係的具體分子機制有待闡明。

延胡索酸作為一種促腫瘤的代謝產物【4】，一方面可以通過影響TCA循環破壞線粒體的功能，另一方面延胡索酸可以作為α-酮戊二酸（α-KG）的競爭性抑製劑，影響α-KG依賴的組蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶TET的，進而引起一些表觀修飾的紊亂從而影響腫瘤的發生髮展【5】。

蔣玉輝研究員在美國安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center) 做博士后期間曾發現 FH 能通過其代謝產物fumarate 拮抗α-KG依賴的去甲基化酶從而影響組蛋白甲基化水平，進而促進DNA損傷修復（下圖）【6】。而眾所周知，組蛋白甲基化修飾在調控細胞內基因轉錄過程中發揮著關鍵的作用。那麼FH是否能通過fumarate影響組蛋白甲基化水平從而調控基因轉錄過程，目前還缺乏相關的研究和報導。

此外，一些研究也表明代謝酶除了能夠發揮其經典的代謝相關的功能以外，在外界刺激細胞的情況下還具備其它非代謝相關功能【7,8】。

在這項研究中，蔣玉輝課題組研究人員首先發現，在正常胰腺導管上皮細胞中，葡萄糖缺失促進FH和轉錄因子ATF2 的結合（ATF2由質譜鑒定）（下圖）。

隨後進一步的研究表明，在葡萄糖缺失時（葡萄糖的缺失或者能量短缺的情況下能夠激活AMPK的酶活），FH第75位的絲氨酸殘基上發生AMPK介導的磷酸化修飾，磷酸化的FH作為ATF2的相互作用蛋白被招募到ATF2下游基因啟動子區域，而FH 在啟動子區域局部代謝產生的延胡索酸能抑制賴氨酸去甲基化酶KDM2A對組蛋白的去甲基化，進而促進導致細胞周期阻滯的基因表達。

另外，研究人員還發現FH第75位的絲氨酸也能夠被O-GlcNAc 糖基化，該糖基化修飾能夠阻滯FH與ATF2的相互作用及下游信號通路。在高水平表達OGT的胰腺癌細胞中，葡萄糖缺失時仍能維持較高水平的FH糖基化進而抑制FH-ATF2信號通路導致的細胞周期阻滯，維持腫瘤細胞生長（下圖）。

工作模型

比較有意義的是，在胰腺癌病人的樣本中也發現FH-Ser75磷酸化和OGT的蛋白水平以及病人的差預后成負相關。總的來說，這項研究揭示了FH調節基因轉錄的新機制，同時很好的闡明了在葡萄糖缺失的條件下，腫瘤細胞如何通過OGT對FH 的糖基化修飾維持腫瘤生長。

據悉，該論文的第一作者為王霆博士和余秋景博士，蔣玉輝研究員和王霆博士為共同通訊作者。同時參與或支持本項研究的還有華東師範大學廖魯劍教授和中科院上海生命科學院的秦樾教授和劉新垣院士等。本研究工作得到了國家中組部、國家自然科學基金委以及上海市科委的經費支持。

參考文獻：

1.Yogev, O. et al. Fumarase: a mitochondrial metabolic enzyme and a cytosolic/nuclear component of the DNA damage response. PLoS biology 8, e1000328 (2010).

2.Tomlinson, I.P. et al. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nature genetics 30, 406-410 (2002).

3.Gottlieb, E. & Tomlinson, I.P. Mitochondrial tumour suppressors: a genetic and biochemical update. Nature reviews. Cancer 5, 857-866 (2005).

4.Yang, M., Soga, T., Pollard, P. J., & Adam, J. (2012). The emerging role of fumarate as an oncometabolite. Frontiers in oncology, 2, 85.

5.Xiao, M., Yang, H., Xu, W., Ma, S., Lin, H., Zhu, H., ... & Zhao, S. (2012). Inhibition of α-KG-dependent histone and DNA demethylases by fumarate and succinate that are accumulated in mutations of FH and SDH tumor suppressors. Genes & development, 26(12), 1326-1338.

6.Jiang, Y. et al. Local generation of fumarate promotes DNA repair through inhibition of histone H3 demethylation. Nature cell biology 17, 1158-1168 (2015).

7.Yang, W. et al. PKM2 phosphorylates histone H3 and promotes gene transcription and tumorigenesis. Cell 150, 685-696 (2012).

8.Yang, W. et al. Nuclear PKM2 regulates beta-catenin transactivation upon EGFR activation. Nature 480, 118-122 (2011).

蔣玉輝，博士，現任上海交通大學附屬第一人民醫院研究員，第13批國家「青年千人計劃」入選者。蔣玉輝博士2006年大學部畢業於湖南師範大學生命科學學院，2011年獲得科學院上海生命科學研究院營養所生物化學與分子生物學博士學位，2011年-2015年在美國休斯頓德克薩斯大學MD安德森癌症中心從事博士后研究工作。2015年6月作為人才引進到上海交通大學第一人民醫院工作。蔣玉輝博士參加過多項NIHR01、Cancer Prevention & Research Institute of Texas (CPRIT)等重要科研項目的研究工作，2013年獲得安德森癌症研究中心Odyssey Fellowship計劃資助。獲得中科院院長優秀獎、Odyssey Fellowship以及Caroline Ross Endowment Fellowship in Brain Cancer Research等多項學術獎勵。目前已在Nature Cell Biology、Molecular Cell、Nature Communications、Cancer Research 以及Molecular and Cellular Biology等國際主流學術期刊發表多篇研究論文。主要研究領域為代謝與腫瘤細胞分裂以及表觀遺傳的關係。

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