取自患者自身的抗癌「撒手鐧」— 我國知名淋巴瘤專家談CAR-T細胞技術丨醫麥猛爆料

今天是2017年9月7日

農曆七月十七

醫麥客：權威專家解讀CAR-T治療

2017年9月7日/醫麥客 eMedClub/--CAR-T細胞技術正以前所未有的熱度席捲全球，引起生物技術公司、製藥公司、投資者、臨床醫生和患者的廣泛關注。CAR-T細胞技術是一種怎樣的技術？它的出現會給惡性腫瘤治療帶來哪些深遠變化？在，這一技術發展狀況如何？為此，記者採訪了相關領域的權威專家。

為T細胞裝上「導航」

人體T細胞作為免疫系統的主力軍，具有多種生物學功能，包括直接殺傷靶細胞，輔助或抑制B細胞產生抗體，記憶特異性抗原等，是抵禦病原體感染、腫瘤形成的英勇鬥士。隨著對T細胞亞型的分類、功能研究的深入，科學家們希望能夠改造T細胞。這一思路促成了CAR-T細胞技術的興起。

CAR-T細胞技術是指從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的「導航」——嵌合抗原受體(CAR)后，將這類「改裝后的CAR-T細胞」進行擴增，回輸到患者體內，發揮特異的抗癌作用。

據著名血液腫瘤專家、北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任朱軍教授介紹，人體的T細胞通過產生免疫應答，殺傷外來「敵人」來保護機體。但對惡性腫瘤患者來說，T細胞並不能發揮很好的作用，一是因為腫瘤細胞會抑制T細胞功能；二是腫瘤細胞本身具有免疫逃避機制，這使得T細胞難以識別；三是由於化放療的使用，會削弱腫瘤患者T細胞的功能。

為了激活和增強惡性腫瘤患者的T細胞功能，多年來科學家們一直不懈研究，終於發現通過體外基因加工技術可以使T細胞更好地識別腫瘤細胞，並已經在臨床上取得較好效果。在傳統治療手段效果不好甚至無效的情況下，這種方法和技術可以作為一種新的治療嘗試。

惡性腫瘤治療的一大趨勢

「瀰漫大B細胞淋巴瘤是淋巴瘤最常見的一個類型，但近二三十年，國內沒有一個新葯獲得批准用於治療複發難治瀰漫大B細胞淋巴瘤，CAR-T細胞療法的問世，有望填補這一空白。」北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科應志濤博士對該項技術在淋巴瘤領域的應用抱有十分積極的態度。此次FDA批准CAR-T細胞療法的適應證是白血病，他預計其淋巴瘤的適應證在明年很可能就會獲得批准。

淋巴瘤（圖片來源：http://www.encognitive.com）

在血液腫瘤中，淋巴瘤的發病率已超過白血病，位居首位。據應志濤介紹，僅北京腫瘤醫院淋巴瘤科，每年就至少有100例是複發難治的瀰漫大B細胞淋巴瘤。他非常看好CAR-T細胞技術的療效和前景。他說，近十年來，免疫治療的研究在腫瘤領域十分熱門。免疫治療包括細胞治療和藥物治療兩大方面，細胞治療的代表就是CAR-T細胞技術。

「CAR-T細胞技術目前對三大血液腫瘤的治療效果要好於實體腫瘤：對白血病的效果是最好的，其次是淋巴瘤，對另外一種血液腫瘤骨髓瘤的治療也取得不錯的臨床研究結果。而對其他實體瘤研究也在進行，但效果不如這些血液腫瘤。」 應志濤說。

「將來CAR-T細胞技術對實體瘤一定也會有效，只要找到合適的靶點。」 北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科副主任宋玉琴說，「我認為，CAR-T細胞技術是未來惡性腫瘤治療的一大趨勢。」

宋玉琴說，CAR-T細胞技術在2013年被美國《科學》雜誌評為該年度十大科學突破之首。近年來，在每年的美國血液病學會年會（ASH）、美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）、國際惡性淋巴瘤會議（ICML）上，CAR-T細胞技術都是大會討論的一大熱點。

宋玉琴認為，惡性腫瘤患者對治療的理想期望是，第一治療痛苦不是很大，第二是藥物持續時間能足夠長，並且腫瘤不複發。她認為CAR-T技術將來是有可能滿足這種期望的治療方法。據國外已有的報道，採用CAR-T細胞技術治療一次，患者一年之內不需要再回輸細胞，而腫瘤病情可以得到長期緩解。據了解，北京大學腫瘤醫院與馬力喏公司進行了一項臨床試驗，一位惡性淋巴瘤患者接受一次CAR-T細胞治療，療效維持時間已經超過一年，可以像正常人一樣工作和生活。

臨床研究結果令人滿意

據了解，細胞治療研究起步較早，在2012年就開始有學者進行研究，目前發展也比較快，很多研究機構註冊了多個臨床試驗。據應志濤介紹，2016年6月，北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科與北京馬力喏生物科技有限公司合作進行CAR-T細胞治療複發難治B細胞淋巴瘤。該研究嚴格遵守臨床試驗操作規範，已獲得醫院倫理委員會批准，並在臨床試驗網站註冊，由第三方CRC全程監控臨床數據的真實性等。

目前對25例患者的I期臨床試驗已經完成，這些患者全部是複發、難治B細胞淋巴瘤，至少接受過兩種系統方案治療后複發。研究結果顯示總體療效令人滿意，在25例研究對象中，有效率在70%左右；在最高劑量組有效率能達到80%左右，不亞於國外的數據。

宋玉琴補充說明，該臨床試驗是採用藥物劑量「爬坡」方式進行——從低劑量慢慢往上提高劑量，觀察每個患者能夠耐受多大劑量，不會出現太大的毒副反應，並觀察療效。她說，隨著劑量的提高，治療的效果更好。

CAR-T細胞技術發展至今，有效性和安全性都十分受關注。朱軍說，CAR-T細胞技術在安全性方面最受關注的是細胞因子釋放綜合征（CRS），也就是常說的細胞因子風暴；另一個是神經毒性。他說，安全性是這項技術的關鍵，CAR-T細胞技術的難度就在於培養它的特異性，能否識別和殺傷「敵人」，同時實現破壞性可控。

宋玉琴強調，CAR-T細胞技術最嚴重的不良反應是顱內水腫引起腦疝，可能會導致患者死亡；另外一個就是細胞因子釋放後患者出現的低血壓、高熱、低蛋白血症等。在與馬力喏合作的該臨床試驗過程中，只有3例病人出現了低熱，沒有發生一例嚴重不良反應。這是由於馬力喏提供的CAR-T細胞具有極強的特異性，加上臨床上採取了多種防護措施才取得了這樣好的效果。與國外同類臨床試驗的毒副反應數據對比，馬力喏的CAR-T細胞在安全性方面遠遠領先於國外同行。

據了解，北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科已經進行第二項CAR-T細胞試驗，在技術上將有新的改進，計劃入組20名複發難治B細胞淋巴瘤患者。

國內CAR-T企業蓄勢待發

近年來，國內外多家生物技術公司和製藥公司都在參與CAR-T細胞技術的研究,在T細胞如何擴增，擴增后如何識別腫瘤細胞發揮最大的效應，如何減少毒副反應等方面不斷取得進步。專家認為，國內的CAR-T企業早已蓄勢待發。在這些環節中，各大公司都擁有自己的核心技術，如北京馬力喏生物科技有限公司。馬力喏的CAR-T細胞技術具有高有效性、低毒性、強協同性、持續性等特點。北京大學腫瘤醫院的專家表示，之所以選擇和馬力喏公司合作，一是馬力喏在技術上有保證，該公司細胞質量可靠。二是合作中嚴格遵守臨床試驗操作規範，數據真實可信。

朱軍最後表示，CAR-T細胞技術是一項很有前景的技術，在臨床如果得到廣泛開展，會給無數患者帶來極大幫助。

今年7月，美國食品藥品管理局（FDA）腫瘤藥物諮詢委員會以10:0的投票結果，一致推薦批准全球首個CAR-T細胞技術CTL019用於治療複發或難治性兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)。該消息一經公布，立即引起全球腫瘤界關注，認為這是惡性腫瘤免疫治療的又一個里程碑。

首個CAR-T藥物Kymriah（圖片來源： t13.cl）

近日FDA有傳出重磅，提前批准諾華公司的突破性CAR-T療法Kymriah(CTL019) 上市，用於治療25歲以下的難治複發性B細胞前體急性淋巴性白血病(ALL）患者。

這些消息都證明，CAR-T細胞藥物的時代已經到來，國內的CAR-T細胞企業也在加緊研發和臨床研究，在保證安全性的基礎上，逐步提高療效，降低患者治療費用，讓更多癌症患者看到了希望，並從中獲益。

關於北京馬力喏生物科技

北京馬力喏生物科技有限公司，是一家致力於結合免疫閘門抑制、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）技術進行腫瘤免疫治療產品開發、生產的企業。產品和技術不斷追求創新，在經典二代CAR-T的基礎上，開發了增強型CAR-T系列產品。

mesothelin CAR T 系列產品：

適應症：mesothelin靶點陽性的卵巢癌、肺癌、胰腺癌、間皮瘤等

CD19 CAR T系列產品

適應症：CD19陽性的B淋巴細胞惡性腫瘤（急淋、慢淋、淋巴瘤等）

適應症：EGFRVIII陽性的高級別膠質瘤。

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