不怕疼 史上最全癌痛控制指南

癌症相關疼痛（cancer pain）是指腫瘤直接引起的疼痛，或是特殊治療帶來的疼痛。癌症相關疼痛嚴重影響癌症患者的生活質量，甚至會造成治療中斷。Annals of Oncology 發布了最新的《癌症疼痛臨床控制指南》，該指南從癌症疼痛的病因、分級評估、藥物和治療手段選擇等多角度進行了全面介紹。

癌症疼痛的病因

統計顯示，治癒性癌症倖存者的疼痛患病率為 33%，抗腫瘤治療中患者的患病率為 59%，轉移性、晚期或末期癌症患者的疼痛患病率為 64%。癌症倖存者慢性疼痛進展的主要影響因素，包括化療源的周圍神經性病變、輻射誘導性神經叢病變、放射治療後繼發性慢性盆腔痛和術后疼痛。

一些特定類型癌症患者的疼痛患病率特別高，例如胰腺癌（44%）、頭頸癌（40%）。此外，最新研究顯示，任何階段（早期或轉移）癌症患者均伴有不同類型的疼痛或疼痛綜合症（表 1），而且 56-82.3% 患者的病情無法得到有效治療。

表 1. 癌症患者的疼痛原因

癌症疼痛的等級評估

患者的疼痛評估需要根據診斷和治療方案的需要進行分類。表 2 是患者疼痛全面評估的指南。定期進行疼痛自我報告，是疼痛癥狀有效性、個性化治療的第一步。最常用的疼痛評級標準如圖 1 所示，視覺模擬評分（VAS）、口述描繪評分法（VRS）和數值評定量表 (NRS)。

表 2. 癌症患者的疼痛全面評估指南

圖 1. 最常用的疼痛評估量表。

疼痛的評估結果會影響患者的治療方案。疼痛一般指患者因為進行性組織損傷而產生的痛覺反應，例如軀體性、臟器性或神經性。研究發現，大多數晚期癌症患者一般伴有兩種以上病因不同的癌症相關疼痛。69% 患者的疼痛癥狀甚至會影響機體的正常功能。

癌症疼痛的臨床控制原則

（1）應事先告知患者，在疾病進展或治療的哪些階段可能會出現何種程度的疼痛。應鼓勵患者與醫生或護士溝通他們的疼痛癥狀、治療效果和副作用。患者參與疼痛控制，有助於改善患者的疼痛治療結果。

（2）避免出現「按點服藥」的情況，在治療中應充分考慮藥物的半衰期、生物利用度和作用時間。

（3）藥物處方必須簡單易行，可以由患者或家屬獨立完成，特別是患者在家治療時。口服藥物是最合適的治療途徑，應將其作為首選方案。

（4）爆發性疼痛（BTP）評估和治療的定義是「可控制基線疼痛水平之上的短期爆發」。典型的爆發性疼痛包括中度到重度，發病迅速（幾分鐘）和持續期短（平均 30 分鐘）。

（5）根據患者需要，調整藥物的劑量、類型和給葯途徑。受患者疼痛強度的影響，需及時調整鎮痛藥物的劑量和類型以平衡疼痛緩解和副作用。患者的藥物劑量應該是常規的一日劑量。阿片類藥物應避免口服攝入，因為它會引發嘔吐、腸阻塞、吞咽困難等。

癌症疼痛的三級控制

1986 年，世界衛生組織（WTO）發布了一項癌症疼痛治療策略，該策略基於非阿片類藥物、阿片類藥物、強阿片類藥物的疼痛三階梯治療理論。儘管已經發布了 20 年，WTO 癌症疼痛緩解方案依舊是疼痛控制的主要參考依據。

根據 WTO 指南，阿片類止痛藥是止痛治療的主角，根據它們的疼痛緩解能力將其劃分為輕度、輕度-中度、中度-嚴重三個級別。阿片類止痛藥可以與非阿片類藥物聯合使用，如撲熱息痛或非甾體類抗炎葯（NSAIDs）（圖 2）。

圖 2. 癌症疼痛的治療

1. 輕度疼痛治療

輕度疼痛治療的止痛藥物包括非阿片類止痛藥物（對乙醯氨基酚/撲熱息痛）或非甾體抗炎葯。單劑量研究顯示，非甾體抗炎葯的癌症疼痛控制效果優於安慰劑。撲熱息痛和非甾體抗炎葯是公認的癌症疼痛治療藥物，無論是 WTO 指南劃定下何種程度的疼痛。

目前，尚無證據顯示某種非甾體抗炎葯的安全性或有效性優於其他藥物。一項隨機臨床試驗顯示，撲熱息痛可以改善癌症患者的疼痛癥狀和生活質量。此外，非甾體抗炎葯與 WHO 疼痛三階梯治療阿片類藥物聯合可以提升疼痛緩解效果或減少阿片類藥物的劑量要求。

如果長期使用非甾體類抗炎葯或環氧化酶-2（COX-2）選擇性抑製劑藥物，需要進行定期的監測和給藥方案調整，因為該類型會引發嚴重的毒性反應，例如胃腸道出血、血小板功能障礙和腎功能衰竭。此外，選擇性 COX-2 抑製劑還可能會增加血栓性心血管不良反應的風險。

2. 輕度-中度疼痛治療

通常，輕度-中度疼痛患者治療一般採用聯合給藥方案，包括對乙醯氨基酚、阿司匹林或非甾體抗炎葯，加上弱速阿片類藥物（如可待因、雙氫可待因、曲馬多或丙氧芬）。

WTO 疼痛階梯治療的第二步藥物使用方案有幾個爭議的方面。首先，弱阿片類藥物的功效沒有一個明確證據，因為臨床隨機對照試驗結果顯示，單獨用藥時弱阿片類藥物與非阿片類止痛劑的藥效沒有顯著差異。現有的臨床數據並不足以支持 WTO 梯度第一步和第二步治療效果的差異。

研究顯示，對大多數患者 WTO 梯度第二步治療的藥效一般僅能持續 30～40 天，第三步治療開始往往由於第二步治療的止痛效果不理想，而非副作用的出現。其次，另一個限制弱阿片類藥物使用的因素是「天花板效應」，即超過某個閾值劑量后不僅無法增加藥物的有效性，反而會促使副作用的出現。

因此，大量醫務工作者建議廢除 WTO 梯度第二步治療，以便治療時更早地引入低劑量嗎啡。亟需開展一項臨床隨機對照研究，分析解決 WTO 第二步治療的相關問題，因為目前數據不足以支持用修正的「梯度二步治療」或口服曲馬多替代可待因/撲熱息痛，用作癌症患者輕度-中度疼痛治療的常規藥物。

3. 中度-重度疼痛治療

強阿片類藥物主要用於治療中度-重度癌症相關疼痛。在一些國家，患者因為法規而無法使用阿片類止痛藥緩解疼痛。嗎啡、美沙酮、羥考酮、二氫嗎啡酮、芬太尼、阿芬太尼、丁丙諾啡、海洛因、羥甲左嗎南、羥嗎啡酮是歐洲最常用的阿片類藥物。

近年來，有些國家奧施康定、芬太尼、丁丙諾啡的用量逐年增加。然而，從有效性和耐受性角度考慮，數據並不足以支持其他的阿片類藥物優於嗎啡。研究證實，有些新型阿片類止痛藥（如羥考酮/納洛酮組合）在臨床應用中更有效、潛在副作用更少，但是否適用於腫瘤患者仍需研究。

自 1977 年來，口服嗎啡成為慢性癌症相同中度-重度疼痛治療的首選藥物，因為它的止痛效果好、耐受性好、使用簡單而且便宜。此外，嗎啡是 WTO 基本藥物目錄中唯一用於成人和兒童疼痛控制的阿片類鎮痛葯。

4. 阿片類藥物副作用的控制

許多患者會出現不良反應，如便秘、噁心/嘔吐、尿瀦留、瘙癢和中樞神經系統（CNS）毒性（嗜睡、認知障礙、困惑、幻覺、肌肉陣攣性抽搐、阿片類藥物誘導性痛覺過敏/觸誘發痛）。有時，減少阿片類藥物的用藥劑量可以降低患者不良反應的發病率和嚴重程度。

此外，可以通過使用共止痛藥物或替代性療法（神經阻滯或放射治療）實現。其他策略包括，服用止吐葯治療噁心、瀉藥治療便秘、鎮靜劑治療困惑、精神刺激劑治療嗜睡等。然而，由於一些副作用可能由有毒代謝物積累引發，可以使用其他類型的阿片激動劑，從而達到充分止痛效果而不會產生相同的毒副作用。

例如，由有毒代謝物積累引發的中樞神經系統毒性癥狀（如阿片類藥物誘導性痛覺過敏/觸誘發痛和肌肉陣攣性抽搐）。有證據表明，哌醋甲酯可以治療阿片類藥物相關中樞神經系統癥狀。目前不推薦其他的個體藥物用於治療中樞神經性副作用。

減少用藥劑量或更換阿片類藥物類型是一種有效的方式，用於緩解精神錯亂、幻覺、肌陣攣和痛覺過敏。阿片類藥物相關便秘的治療，建議定期服用瀉藥以預防和控制便秘。甲基納曲酮皮下注射主要用於治療傳統瀉藥耐受性的阿片類藥物相關的便秘。

納洛酮是一種短效的阿片類藥物拮抗劑，通過靜脈輸液治療逆轉阿片類藥物過量造成的嚴重不良反應。胃復安和抗多巴胺藥物主要用於治療阿片類藥物相關的噁心/嘔吐。

何為爆發性疼痛（breakthrough pain，BTP）

文獻調研發現，爆發性疼痛尚無公認的定義、分類和評估手段。這是爆發性疼痛發病率從 19%～95% 大範圍波動的主要原因。爆發性疼痛可用藥物治療選擇包括：口腔黏膜、臉頰、口服速釋硫酸嗎啡（IRMS），鼻腔、皮下或靜脈注射阿片類藥物。

一些隨機臨床對照試驗，研究了口腔黏膜枸櫞酸芬太尼（OTFC）給葯、鼻內芬太尼噴霧（INFS）給葯、芬太尼頰片給葯、口服嗎啡在爆發性疼痛治療方面的療效。近期，芬太尼果膠鼻噴霧劑（FPNS）的開發優化了芬太尼在鼻粘膜的吸收率。一項隨機對照試驗，相比安慰劑，芬太尼果膠鼻噴霧劑有更好的止痛效果，5 分鐘后疼痛緩解，10 分鐘后疼痛緩解顯著。

速釋性阿片類藥物主要用於治療加重期的可控爆發性疼痛。速釋性口服嗎啡用於治療可預測的爆發性疼痛癥狀（例如運動疼痛、吞咽疼痛），服藥需先於疼痛的發生至少 20 分鐘。相比口服嗎啡，靜脈注射阿片類藥物、芬太尼臉頰、舌下、鼻內用藥主要用於緩解短期內的爆發性疼痛癥狀。

癌症相關骨痛的治療

骨痛治療應該參照演算法 1 鎮痛藥物的使用原則。此外，骨痛控制還可以採取將止痛藥物與放射治療、放射性同位素和靶向治療聯合（圖 3）。

圖 3. 骨轉移疼痛的治療

1. 放射治療

放射治療在治療骨轉移和轉移性脊髓壓迫症（MSCC）相關的疼痛領域有特殊的功效。隨機前瞻性試驗表明，放射治療可以緩解 60-80% 患者的疼痛癥狀。

美國放射腫瘤學協會（ASTRO）對骨轉移相關疼痛治療，根據疼痛級別給出了不同的方案，包括 10×3 Gy、6×4 Gy、5×4 Gy 和 8-Gy 單劑量。立體定向放射治療已成為一種新的治療選擇，它一般採用單劑量（10～16 Gy）或低分割（3 × 9 或 5 × 6-8 Gy），避免過度照射腫瘤周圍的正常組織，例如椎骨或脊髓。

2. 靶向治療

（1）二膦酸鹽。

二磷酸鹽（BPs）是癌症患者高血鈣症和骨相關事件（SREs）治療的標準藥物之一。數據顯示，二磷酸鹽可以有效緩解實體瘤和多發性黑色素瘤骨轉移所帶來的骨痛。然而，二磷酸鹽治療方案並不是一種疼痛緩解治療的替代性方案。

二磷酸鹽第一次靜脈注入后，疼痛出現、甚至會加強，止痛藥物（如撲熱息痛）劑量增加是有必要的。二磷酸鹽治療開始前有必要進行預防牙科檢查。

（2）狄諾塞麥。

狄諾塞麥（denosumab）是一種靶向 RANK 配體的抑製劑，主要用於預防癌症患者的骨相關事件。臨床研究發現，相比唑來膦酸，狄諾塞麥可以延緩乳腺癌或去勢治療耐受性前列腺癌骨轉移患者骨相關事件的出現。

從疼痛治療結果分析，相比唑來膦酸，狄諾塞麥可以延緩中度-中度疼痛的發生並減少止痛藥的使用量。不過，狄諾塞麥治療開始前也需要進行預防牙科檢查。

神經性疼痛（neuropathic pain）

儘管神經性疼痛在癌症患者中較為常見且難以治療，但是關於神經性疼痛發病率的文獻並不多。神經性疼痛一般由腫瘤浸潤和副癌或治療誘導性多神經病造成，可以藉助阿片類藥物單獨±輔助藥物進行治療。證據顯示，非癌症患者神經性疼痛的病理機制可能與癌症患者神經性疼痛相同。

有證據表明，三環類抗抑鬱葯和抗痙攣的藥物可以有效治療神經性疼痛。對伴有神經性疼痛的癌症患者來說，非阿片類藥物和阿片類止痛藥可以與三環類抗抑鬱葯或抗驚厥藥物聯合使用（圖 4）。

圖 4. 神經性疼痛的評估與治療

不過，在治療過程中需要定期監測藥物的的療效和耐受性。在神經壓迫情況下，患者應考慮使用類固醇。研究顯示，相比安慰劑，成人靜脈注射利多卡因和口服美西律可以有效抑制神經性疼痛。

頑固性疼痛的侵入性控制

大約 10% 伴有疼痛的癌症患者無法通過口服或注射鎮痛藥物進行治療。介入技術（神經阻滯和鞘內給葯）可以有效控制常規策略無法治療和受副作用劑量限制的頑固性疼痛，該技術一般以單一療法進行或與其他系統性療法結合。從口服到硬脊膜外或持續皮下給葯，嗎啡的藥效和副作用均得到有效改善。

1. 鞘內藥物輸送

脊髓阿片類藥物主要通過與膠狀質的μ受體結合發揮作用，可以通過硬脊膜外途徑給葯或鞘內經皮導管、植入性抽運器途徑給葯（圖 5）。

圖 5. 頑固性疼痛的鞘內注射治療

脊髓途徑可以降低阿片類藥物的用藥劑量：如果阿片類藥物通過硬脊膜外途徑給葯，20%～40% 劑量就可以產生等效的止痛效果；如果採用囊內途徑給葯，10% 劑量就可以產生等效的止痛效果。

阿片類藥物的鞘內給葯需要考慮患者疼痛的解剖位置：頭頸部、上下肢、軀幹。完全植入性系統可以降低感染風險，但定位比較複雜。這些介入技術並不適合感染、凝血障礙或生存期短的患者。

2. 周圍神經阻滯

周圍神經疼痛、病理性骨折或血管閉塞等併發症造成的疼痛，可以通過周圍神經阻滯或神經叢阻滯進行治療。然而，周圍神經阻滯並不是疼痛的主要治療方式，它經常與止痛藥聯合用來緩解是術后疼痛。靶向周圍神經的神經崩解劑會升高神經炎的發病率，如果患者預后良好，神經炎比原先的疼痛更難治療。

3. 神經崩解阻滯

神經崩解阻滯僅適用於那些預期壽命短的患者，因為阻滯時間一般持續 3～6 月。對交感神經系統來說，神經崩解阻滯一般作為輔助治療藥物以降低口服或腸外止痛劑的用藥劑量，因為內臟疼痛機制十分複雜且隨疾病進展發生改變。上級下腹神經叢阻滯、奇神經節阻滯分別用來緩解骨盆疼痛或會陰部疼痛。腹腔神經叢阻滯術主要用治療胰腺癌造成的內臟疼痛。

4. 腹腔神經叢神經松解術

腹腔神經叢阻滯（CPB）主要用於因上腹部或胰腺癌症所造成的內臟疼痛；該技術可以有效控制疼痛並減少藥物用量及其副作用。腹腔神經叢阻滯的操作技術可能會影響疼痛的治療結果和持續時間。

癌症患者生命末期的疼痛控制

最新數據表明，53%～70% 伴有癌症相關疼痛的患者在死亡前的幾個月和幾小時需要更換另一種阿片類藥物給葯途徑。在某些情況下（比如患者頻死），疼痛就像是「頑疾」。疼痛往往伴隨著其他癥狀，如呼吸困難、煩躁、精神錯亂和焦慮。疼痛充分評估是治療干預方案制定所必需的。

在判斷疼痛是否屬於「頑疾」時，臨床醫生需要對患者的身體疼痛進行評估。在這種情況下，鎮靜可能是唯一可以緩解疼痛的治療選擇。然而，在服用鎮靜藥物之前需要仔細評估各種疼痛的潛在原因。常用藥物包括阿片類藥物、精神安定劑、苯二氮卓類、巴比妥酸鹽和異丙酚。在鎮靜過程中應該持續對患者的疼痛進行評估。