抗癌個性化疫苗重大突破！到底是什麼黑科技？| 菠蘿

文|鳳梨

（一）

這兩天有個爆炸性新聞，美國和德國的兩個團隊，同時在《自然》雜誌上發表論文，展示了針對腫瘤的「個性化疫苗」臨床試驗，取得重大突破。

兩個試驗都是針對黑色素瘤，都是選取的3期或4期的中晚期患者，複發高危人群。

結果讓人欣喜，兩個團隊都顯示，一大半的患者在接種疫苗后，腫瘤沒有複發，即使複發的患者，一部分在使用PD1免疫療法后，腫瘤也再次消失！

重要的是，使用疫苗的患者，體內針對癌細胞的特異免疫反應大大增強！

據我所知，這是第一次臨床證明「個性化癌症疫苗」的效果！我們真正喚醒了人體內自帶的抗癌武器。

各種號稱提高免疫力的東西，比如冬蟲夏草，燕窩，海參，酵素等，都沒能做到這件事情。

（二）

幾十年來，「癌症疫苗」一直是抗癌領域的夢想。

疫苗廣義分為兩種，預防性疫苗（發病前使用）和治療性疫苗（發病後使用）。

我們現在講「癌症疫苗」，主要指治療性疫苗：癌症發生后，用於激活免疫系統攻擊癌細胞，控制癌症的生長，或者用於殺死肉眼看不見的癌細胞，防止複發。

想象一下，給一針疫苗，腫瘤就縮小，或者腫瘤就不複發，該是多麼美好的世界！

但在過去幾十年，很多人嘗試，但是效果都不好。

為什麼？

隨著對癌症多樣性的理解，大家發現了線索：每個人的癌症都不一樣！

乙肝疫苗對大家都有效，是因為大家的乙肝病毒本質都一樣。同一個疫苗，不管用在什麼人身上，所激發的免疫反應，都能對抗乙肝病毒。

癌細胞不行。

由於沒有倆人的癌細胞是一樣的，因此不同患者需要激活不同的免疫反應，才會有效。以往，科學家專註開發廣譜疫苗，期待像乙肝疫苗一樣，大家都可以用。

事實證明不好使。

必須要根據每個人的腫瘤特點，定製「個性化疫苗」。

（三）

那麼問題來了，「個性化疫苗」到底是什麼原理呢？

這裡面涉及一個重要的概念：腫瘤新抗原（Tumor Neoantigen）。

什麼是腫瘤新抗原？

我們都知道，癌細胞是基因突變的產物。

人的每個細胞里，DNA用T，C，G，A字母（足足30億個！），拼寫出了一部完美的文學作品：「人體細胞生命指南」。

這個指南，告訴細胞什麼時候分裂，什麼時候遷移，什麼時候死亡。維持著人體正常運行。

但癌細胞不老實，它通過改變T，C，G，A的排列順序，來修改這個指南，導致不該分裂的時候分裂，不該遷移的時候遷移，甚至獲得永生。

打個比方，正常細胞指南的一部分是這麼寫的：

「鵝，鵝，鵝，曲頸向天歌，白毛浮綠水，紅掌撥清波。」

有些細胞發生了突變，變成了：

「鳳梨，鳳梨，鳳梨，曲頸向天歌，白毛浮綠水，紅掌撥清波。」

「鳳梨」正巧有強大能量推動細胞生長，它就是所謂的致癌驅動突變，這個攜帶新指南的細胞，就成了癌細胞。

這時候，如果人體免疫系統能及時發現這個指南出錯了，癌細胞就會被幹掉。但很不幸，由於種種原因，免疫系統很多時候識別不了驅動突變。

或許因為「鳳梨」看起來人畜無害，被漏掉了。癌細胞因而生長起來了。

沒辦法了么？

也不是。癌細胞的突變通常不會這麼精確，它在把 「鵝」變成「鳳梨」的時候，也會隨機改變一些看似無關緊要的詞（DNA）。

比如張三的癌細胞會變成：

「鳳梨，鳳梨，鳳梨，曲頸向天歌，白板浮綠水，紅掌撥清波。」

而李四的癌細胞會變成：

「鳳梨，鳳梨，鳳梨，曲頸向天歌，白毛浮綠水，紅中撥清波。」

白板也好，紅中也好，本身對癌細胞生長沒有影響，純粹只是個副產物。我們要設計靶向藥物，肯定是針對「鳳梨」，而不會管「白板」和「紅中」。

但最近研究發現，這些看似無關緊要的突變，竟然是治癒癌症的關鍵！

原因，是正常細胞的生命指南中沒有麻將，因此免疫細胞天生就知道，如果看見麻將牌，這個細胞肯定不正常！

結果碰巧，癌細胞把「毛」突變成 「板」，「掌」變成「中」，居然拼出了「白板」和「紅中」！

這意外幫助免疫細胞識別了癌細胞。

它們倆，就叫做腫瘤新抗原。

也有些時候，主要致癌突變（比如這裡的「鳳梨」），本身就是新抗原。但目前研究顯示，絕大多數腫瘤新抗原，都是以往被多數科學家完全忽略的「突變副產物」。直到最近，大家才意識到其重要性。

最近很火的PD1免疫藥物，也是因為激活了針對腫瘤新抗原的免疫細胞，才產生了特異，而且能持久的療效。

大家還可以看出很重要的一點：雖然患者的主要突變都是「鳳梨」，但每個患者的新抗原是不同的，有的是「白板」，有的是「紅中」，也有的是「幺雞」。

激活對抗白板的免疫細胞，對攜帶「紅中」突變的癌細胞是無效的。

這就是為啥必須要個性化激活免疫系統。

（四）

這次的「個性化疫苗」，就是要根據每位患者攜帶「紅中」還是「白板」，來定向刺激免疫細胞。

它大概分為4步：

第一步：通過深度基因測序，比較每位患者的癌細胞和正常細胞，從而獲取所有突變信息（找到所有被改變的指南文字）。

第二步：通過生物信息學預測，找出突變里可能的「新抗原」（找到所有可能拼出來的麻將牌）。

第三步：合成特異的「新抗原」，做成疫苗，注射到對應患者體內，刺激他們體內特異的針對新抗原的免疫反應。

第四步（看不見的）：患者體內產生的特異免疫反應，幹掉攜帶對應新抗原的殘留癌細胞。

說起來簡單，做起來難。

「個性化疫苗」是頂尖的生物技術，需要各方面人才通力配合才可能實現。這次試驗中，為每一位患者製備定製化疫苗，平均要花3個月！

未來，這個技術如果要推廣，必須顯著縮短時間。一方面，時間太長，很多晚期患者可能等不了，另一方面，時間越長，成本就越高。

（五）

鳳梨雖然激動，但不會像某些自媒體一樣，大喊「美國（或者澳洲）逆天！人類已經攻克癌症！」

這還是個早期科學試驗，患者比較少，也沒有對照組。

另外，技術上依然有很大提高空間，尤其是第二步：生物信息學預測「新抗原」，現在成功率依然不高，我們可能錯過了很多重要的，能引起很強抗癌免疫效果「新抗原」。

但即使有這樣那樣的問題，毫無疑問，這次黑色素瘤疫苗的初步成功是一件大事兒。將會刺激更多的人力，物力，財力投入到這個新興領域。

理論上，這種方法可以用於任何癌症，如果成功，將帶來是一種全新的癌症免疫療法。尤其在預防癌症複發上，價值無限。

讓我們一起期待結果在更大規模臨床試驗中被證明，一起期待本土出現這樣的高科技公司，一起期待抗癌領域的遊戲規則被改變！

1：An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991. [Epub ahead of print]

2：Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003. [Epub ahead of print]

3：Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells. Science. 2015 May 15;348(6236):803-8.

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