黑色素瘤患者使用聯合用藥方案的效益仍有待評估

關鍵信息

該項III期臨床試驗共納入423例未經治療且不能手術切除的IIIC和IV期黑色素瘤患者，隨機給予達拉非尼膠囊150mg每日2次+安慰劑或曲美替尼2 mg每日1次。所有黑色素瘤患者均攜帶BRAF V600E或V600K突變。達拉非尼+曲美替尼組中位無進展生存期為9.3個月，安慰劑組為8.8個月(P= 0.03)。曲美替尼組的整體有效率和6個月生存率均顯著高於安慰劑組(P = 0.002和P= 0.02)，但曲美替尼組發熱患者多於安慰劑組。

研究人員發現，析因分析顯示預后不良的患者從達拉非尼+曲美替尼的治療方案中獲得了更多益處。雖然兩組總體不良反應發生率相似，但兩組間特殊事件的發生率具有顯著差異，由於藥物副作用而調整劑量事件在曲美替尼組更常發生。

專家點評

Paul Chapman博士

RAF抑製劑維羅非尼和達拉非尼膠囊均獲得FDA批准，可用於攜帶BRAF突變的轉移性黑色素瘤患者的治療。雖然它們在一半以上的患者中具有快速和強烈的療效，但幾乎所有的療效都是局部的，並且大約80%的患者會在6〜7個月的中位治療時間出現藥物耐受。臨床前和II期臨床試驗表明，添加MEK抑製劑會提高完全緩解率(CR)和延長無進展生存期(PFS)。

最近公布的兩項III期臨床隨機試驗分別測試了不同RAF抑製劑/ MEK抑製劑的聯合使用效果，用於驗證這一假設。達拉非尼+曲美替尼的治療方案已經憑藉一項小型II期臨床試驗的數據獲得了美國FDA的快速批准，儘管與達拉非尼單葯治療相比，達拉非尼+曲美替尼的中位PFS僅延長了2周，無進展生存期則無顯著差異。另一項維羅非尼+cobimetinib的治療方案與維羅非尼單葯相比，完全緩解率增加了2倍(4%比9%)，並使PFS延長了3.6個月。在這兩項試驗中，總生存期的數據還不夠成熟，無法得出結論，但是這兩項試驗的結果都顯示出支持聯合用藥的趨勢。在兩項試驗中，聯合用藥方案的不良反應均增強，雖然有少數不良反應(角化過度和鱗狀細胞皮膚癌)在聯合治療中出現的次數有所減少。

雖然試驗中顯示PFS具有統計學差異，但這些結果也提醒我們要記住統計學差異和臨床意義之間是有區別的。鑒於聯合用藥具有更強的藥物副作用和更高的成本，在沒有獲得總生存期數據以及與有效的免疫治療聯用數據前，臨床實踐中使用這一治療方案的頻率和效益仍然有待評估。