[名家視點]丙肝肝硬化患者抗病毒治療后肝癌發生率降低

劉佳梁 陳國鳳 人民解放軍第三〇二醫院

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是世界範圍內慢性肝臟疾病的主要原因之一，預計全球HCV RNA陽性人數為8千萬。慢性HCV感染20年後5%~15%的患者將進展為肝硬化，肝硬化患者每年肝癌的發生率為2%~4%。

慢性HCV感染經歷了干擾素為基礎的治療和全口服直接抗病毒藥物（direct acting-virus agents，DAAs）治療兩個不同階段，持續病毒學應答率（sustained virological response，SVR）由40%~80%上升為90%以上。目前世界各個地區肝病學會所發布的慢性HCV感染防治指南均將HCV清除作為首要目標，有研究證實丙肝肝硬化患者經抗病毒治療后肝病相關不良事件發生率下降。但近兩年有報道稱丙肝肝硬化患者在獲得SVR后肝癌的發生率沒有下降，並且已有肝癌的患者經DAA治療后複發率甚至有所升高，引起學術界極大關注。

HCV感染與肝癌的發生

HCV屬於黃病毒科（flaviviridae）肝炎病毒屬（hepacivirus genus），其基因組為單股正鏈RNA，約含9.6×103 個核苷酸組。HCV基因易變異，目前可至少分為6個基因型及67個亞型。

HCV感染導致肝癌的發生機制目前尚無全面解釋。因HCV是RNA病毒，通過負鏈形式複製，無DNA中間體，不能以基因組整合來解釋HCV慢性化及HCV感染與肝癌發生的密切關係。有研究表明HCV可能並不直接參与細胞的惡性轉化，而是通過間接激活生長因子、癌基因或DNA連接蛋白，以及其引起肝硬化造成肝細胞異型增生而間接導致肝癌的發生。但也有研究提示HCV核心蛋白在體外試驗中有潛在的直接致癌作用。

干擾素抗病毒治療對肝癌發生的影響

美國一項納入了22 197例接受普通干擾素或聚乙二醇干擾素聯合或不聯合利巴韋林治療方案的HCV感染患者的回顧性隊列研究中，10 817例患者取得SVR，11 290例患者未取得SVR。分別排除了79例和90例在治療過程中或達到SVR之前即發現肝癌的患者，平均隨訪時間2.8年，取得SVR的10 738例患者和未取得SVR的10 865例患者分別有100例和425例發生肝癌，兩組肝癌年化發生率分別為0.327%和1.32%，HR=0.49（95%CI：0.46-0.53）。

台灣一項納入了1619例慢性丙型肝炎患者的回顧性隊列研究中，1057例接受以干擾素為基礎的抗病毒治療，562例未進行抗病毒治療，作為對照組。治療組715例（67.6%）患者取得SVR，平均隨訪5.18年，共確診肝癌51例（12例取得SVR；39例未取得SVR）。對照組平均隨訪5.15年，確診肝癌54例，取得SVR的患者的肝癌發生率（1.7%）明顯低於對照組（9.6%），P＜0.0001。

另一項研究中，127例明顯纖維化及180例肝硬化的HCV感染患者在經干擾素為基礎的抗病毒治療后，平均隨訪3.5年，46例發生肝癌（SVR組6例，非SVR組40例），肝癌發生率在SVR組為1.24/100人年，在非SVR組為5.85/100人年，差異有統計學意義（P＜0.001）。

多個基於干擾素的抗HCV治療后臨床轉歸的研究以及薈萃分析結果同樣支持獲得SVR能夠減低丙肝肝硬化患者發生肝癌的風險。可見通過干擾素治療清除HCV，即使是在已經進展至嚴重肝纖維化或肝硬化的患者中，仍有降低HCC的作用。但是干擾素治療本身的作用機制是否會對肝癌的發生有所影響尚需要進一步研究。

直接抗病毒藥物治療對HCC發生的影響

DAAs在清除HCV、獲得高SVR方面的優勢已經毋庸置疑，而且其較好的耐受性使得失代償期肝硬化患者也獲得了清除病毒的機會。2016年，歐洲肝臟研究學會（EASL）官方雜誌Journal of Hepatology上發表了兩篇提示DAAs治療后肝癌的複發率明顯升高的文章。其中一篇來自西班牙學者的研究發現，在符合其納入標準的58例既往有肝癌病史但接受過抗腫瘤治療且已「完全反應」（即影像學確診無腫瘤殘餘或已完全壞死，且無其他不明性質結節）的HCV感染者中（其中55例已進展至肝硬化階段），在2014年10月至2015年12月間經DAAs抗HCV治療后，平均隨訪5.7個月（0.4-14.6個月），3例死亡，16例（27.6%）經影像學確診腫瘤複發。

另一篇文章中，義大利學者研究納入了344例丙型肝炎肝硬化患者（其中59例既往有肝癌病史），在接受DAAs治療后91%的患者獲得了SVR，隨訪24周期間，共計26例確診肝癌（其中17例既往有肝癌病史），提示在接受DAAs治療的肝硬化患者中，HCC的早期發生率並未明顯下降，而既往有肝癌病史患者的複發率較高。

然而同時發表的一篇來自法國學者的文章中，研究者回顧性研究了3個不同隊列超過6000例患者（包括丙肝后肝硬化-肝癌患者346例及丙肝相關肝癌肝移植患者314例），發現上述患者接受DAAs后的肝癌複發率並不高於未接受DAAs治療的患者。

在今年的EASL年會上也報告了多項有關DAA治療后肝癌發生風險的研究。

①人民解放軍三〇二醫院肝硬化二科紀冬博士報告了來自的基因1b型慢性丙肝患者的研究報告，DAA治療組324例（肝硬化153例，佔47.2%），配對的干擾素治療組397例（肝硬化152例，佔38.3%），分別完成治療並平均隨訪12個月和36個月，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，兩組肝癌的累積發生率為DAA組1.5%，干擾素組3.0%（P=0.25）。Cox比例風險模型分析顯示，基線時大於50歲、重度肝纖維化或肝硬化及糖尿病是肝癌發生的高危因素。

②來自法國、蘇格蘭、日本學者的研究數據比較了DAAs與干擾素治療丙肝肝硬化患者的結局，結果顯示獲得SVR后兩種治療方法比較肝癌發生率沒有差別。

③義大利學者報告2466例丙肝肝硬化患者經DAAs治療后獲得SVR組與非SVR組肝癌發生率分別是2.4%和7.5%，基線時肝硬化程度嚴重及未獲得SVR為肝癌發生的危險因素

小結與展望

干擾素為基礎的抗病毒治療對於失代償期肝硬化患者是治療禁忌證。DAAs的臨床應用開啟了抗HCV治療的新時代，其更好的耐受性、更高的應答率以及全口服的給藥方式，使絕大多數HCV感染者均可進行抗病毒治療，並且SVR在90%以上。

過去20年的臨床研究已經證實經干擾素治療的丙肝患者獲得SVR能夠顯著降低肝癌的發生風險，儘管有研究指出DAAs抗HCV治療后HCC發生的風險並沒有降低，HCC複發率增高，但是目前此類研究多數樣本量較小、或隨訪時間較短，且多非嚴格的隨機對照試驗，另一方面也不能忽略在絕大多數干擾素相關研究中所納入病例的肝臟病變程度較輕所帶來的影響。

此外，多項分析認為取得SVR后影響HCV感染患者肝癌發生的危險因素包括高齡、糖尿病、重度肝纖維化或肝硬化等。今後需進行更加嚴格的對照試驗、擴大樣本量及排除混雜因素的影響，更進一步明確DAAs抗HCV治療對肝癌發生率和複發率的影響。

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