驚人發現！Science 子刊封面：揭秘免疫療法為何「無效」？

近日，來自麻省總醫院等機構的一項免疫療法研究成果登上了《科學》雜誌子刊Science Translational Medicine的封面。這項研究鑒定出了檢查點抑製劑耐藥性背後的一個驚人機制：巨噬細胞竟然會在給葯一段時間后「搶奪」PD-1抗體。那麼，巨噬細胞究竟是如何做到的呢？

5月10日，免疫療法再次登上了Science Translational Medicine雜誌的封面（論文標題：In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy）。來自麻省總醫院（Massachusetts General Hospital ，MGH）等機構的科學家們揭開了免疫療法耐藥性背後的驚人機制。

利用免疫系統對抗癌症的免疫療法是目前最具前景的抗癌「武器」之一。其中，免疫檢查點抑製劑類的藥物（如PD-1/PD-L1抗體）在一些患者中取得了顯著的成功，少數患者還獲得了長期生存。

截至目前，美國FDA已經先後批准了5款PD-1/PD-L1抗體上市（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio以及Imfinzi），適應症包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌以及默克爾細胞癌。

如今，破解大部分患者不能響應這類革命性療法背後的機制是很多科學家團隊正在努力攻克的課題。

在這項新成果中，MGH的研究小組發現，在一些小鼠癌症模型中，給葯幾十分鐘后，設計用於阻斷免疫抑制分子PD-1的抗體藥物會被巨噬細胞從目標T細胞中移除。此外，研究還鑒定出了這一藥物捕獲（drug capture）過程背後的分子機制，這將有望幫助開發阻斷這一過程的方法。

該研究的通訊作者Mikael Pittet博士說：「免疫檢查點阻斷劑在一些患者中非常有效，但對其他患者卻束手無策。我們現在理解為什麼這類療法起效或者失敗的能力相當有限。利用高分辨分子成像技術實時追蹤免疫檢查點藥物，我們能夠觀察到給葯后實時發生的事情。同時，基礎這些發現，我們有望設計相應的方法，延長藥物與作用目標結合的時間，改善治療效果。」

包括PD-1在內的免疫檢查點分子表達在CD8 T細胞的表面。這類細胞是免疫系統的「殺傷細胞」，負責攻擊受損或病變的細胞，包括癌細胞。免疫檢查點分子的作用是抑制T細胞響應。阻斷這一由檢查點分子控制的抑制通路是目前檢查點阻斷藥物的作用機制。MGH的研究小組利用活體顯微鏡來追蹤結腸癌小鼠模型中抗PD-1藥物的活性。

正如預期的一樣，研究小組觀察到，標記抗體在幾分鐘內結合到CD8 T細胞的PD-1分子上。然而，僅僅20分鐘后，這些藥物就被腫瘤中的巨噬細胞給「搶奪」了。科學家們還在黑色素瘤和肺癌小鼠模型中觀察到了相同的過程：抗體快速結合CD8 T細胞表面的PD-1分子，隨後又被巨噬細胞攝取。

Checkpoint inhibitor antibodies being taken away from their targets by macrophages inside tumors.

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為了確定抗體是如何從T細胞上被移除的，研究人員首次證實，巨噬細胞既不表達PD-1分子，也不「佔有」不與T細胞結合的抗體。那麼，究竟是怎麼回事呢？

小鼠和人類腫瘤細胞實驗表明，抗體清除過程是通過Fc區域（抗體的一部分）與巨噬細胞表面Fc受體相互作用完成的。在接受抗PD-1治療之前先經過Fc受體抑製劑處理，不僅延長了藥物與CD8 T細胞結合的時間，同時，使得小鼠模型中腫瘤完全消失了。

Pittet博士說：「我們用於在活體動物中對抗PD-1藥物治療進行成像的平台很容易就能用於研究其它的檢查點阻斷藥物。」那麼，是否相似的策略能夠改善免疫檢查點阻斷在人類患者中的治療結果呢？可能當前用於檢測檢查點阻斷劑聯合靶向巨噬細胞藥物的臨床試驗能夠回答這個問題。

除上述研究外，近期科學家們在免疫療法領域取得了大量重要成果。最近的兩項進展於本月4日發表在Cell雜誌上。題為「An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma」和題為「Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses」的兩篇論文描繪了圍繞腫瘤的免疫細胞明細圖（Detailed maps）。這些重要的發現有望幫助判斷開始治療的最佳時間，開發更精準的癌症免疫療法。Dana–Farber癌症研究所的免疫學家、腫瘤學家Nick Haining將這兩篇論文比作報道腫瘤基因組測序的首批論文。詳見：Nature聚焦！兩篇Cell關鍵成果，讓癌症免疫療法更精準

此外，上月底，發表在Nature雜誌上的一篇論文（題目：Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression）發現，T細胞產生的干擾素-γ（IFN- γ）在治療中起著關鍵作用：它切斷了腫瘤的血液供應。這一成果為如何改善T細胞療法用於實體瘤治療提供了重要線索。詳見：Nature再次證實！做更好的癌症免疫療法，這個分子很重要