癌症免疫治療重大突破！復甦的T細胞仍需要燃料

來自Emory疫苗中心和Winship癌症研究所的一項新研究表明，即使PD-1施加的制動器被釋放，腫瘤特異性T細胞仍需要「燃料」去增殖並恢復有效的免疫應答。這種燃料來自CD28分子的共刺激。該研究結果於3月9日發表在《科學》雜誌上。

PD-1抑製劑

PD-1屬於一個成員廣泛的蛋白家族，這個家族的成員還包括B7，CD28，CTLA-4等成員。PD-1限制了慢性炎症、感染、癌症中的T細胞活性，從而限制自身免疫。阻斷PD-1途徑的抗癌藥物（PD-1檢查點抑製劑），現在被FDA批准用於黑色素瘤，肺癌和其他幾種類型的癌症。這些藥物通常被描述為在功能失調的T細胞上「釋放制動」。

儘管PD-1檢查點抑製劑推動了晚期腫瘤的藥物治療的進步。但不同患者在接受治療后的預后仍參差不齊。

CD28共刺激

這項新的研究結果表明存在於T細胞上的CD28是能夠預測靶向PD-1的藥物是否有效的臨床生物標誌物。CD28和CTLA4與其配體B7家族分子結合后產生共刺激信號，已有實驗表明，CD28共刺激在T細胞活化過程中起重要作用。

「許多研究評估了CD8 T細胞抑制性受體的表達，但積極的共刺激分子並不是主要的焦點，」研究的通訊作者，Emory疫苗中心主任和喬治亞研究聯盟傑出學者的Rafi Ahmed博士說。

小鼠實驗

Ahmed補充說：「我們在2016年發表在《自然》上的論文，已經定義了幹細胞樣T細胞亞群，可以通過PD-1靶向治療來重新活化。現在我們證明除了PD-1阻斷外，這些細胞還需要共刺激信號CD28增殖並分化為殺傷細胞，我們認為這種殺傷細胞數量的增加對於成功的免疫治療是重要的。」

在此次研究中，Emory疫苗中心的科學家通過小鼠實驗表明：阻斷CD28與其配偶體B7的相互作用或CD28遺傳缺失的抗體，能夠阻止T細胞在PD-1抗體應答中的增殖。這表明了PD-1阻斷後CD8 T細胞增殖的細胞內在需求是CD28共刺激。

第一作者Alice Kamphorst博士說：CD28共刺激的需求表明了提供CD28分子伴侶B7的附近抗原提呈細胞的重要性。

分析癌症患者樣本

為了評估這些發現對於癌症免疫治療的重要性，研究人員分析了用PD-1阻斷葯治療的肺癌患者的樣本。

通過監測患者血液中的T細胞應答，研究人員發現在PD-1阻斷後增殖的大多數CD8 T細胞表達CD28。然而，在來自早期肺癌患者的活檢樣品中，腫瘤浸潤性CD8 T細胞中CD28陽性細胞的比例是變化的，範圍為20至90%。這些結果表明，在用PD-1抗體治療后，只有一個腫瘤特異性CD8 T細胞的子集增殖。

「我們觀察到，在肺癌患者的腫瘤樣本中，許多浸潤性PD-1陽性CD8 T細胞不表達CD28，因此根據我們在小鼠實驗中的數據，當PD-1途徑被阻斷時，那些CD28陰性細胞可能不增殖。」Alice說。

進一步研究

研究團隊現在正在研究腫瘤特異性T細胞上的CD28水平是否可以預測肺癌患者對基於PD-1的藥物或其存活的反應的強度。

參與該研究的Ramalingam說：「我們的研究設定了評估CD28作為患者選擇免疫檢查點抑制的預測性生物標誌物的階段，也為可能導致免疫檢查點抑制的有效性增強的聯合治療方法鋪平了道路。我們正在Winship癌症研究所進行臨床研究，以確認我們在肺癌和其他癌症患者中的發現。」