Nature：崔儒濤組揭示棕櫚醯化修飾或可有效預防皮膚癌丨亮點推薦

BioArt按：黑色素瘤是最致命的皮膚癌，素有「癌中之王」之稱。過去的研究表明黑皮素1受體基因MC1R是決定人類毛髮和皮膚色素關鍵基因之一，MC1R突變在黑色素瘤發生中起關鍵作用，然而有關在紫外輻射下MC1R活性的調控以及紅頭髮人群為什麼更易於患黑色素瘤的問題目前並不清楚。9月6日，美國波士頓大學醫學院崔儒濤教授團隊在Nature上發表題為「Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis」的論文，闡明了黑皮素1受體MC1R棕櫚醯化修飾在小鼠模型中顯著降低黑色素瘤發生風險的作用機制，解釋了MC1R的缺陷型突變導致色素變化（紅頭髮）並極易在紫外線的照射下誘發黑色素瘤的作用機理，為黑色素瘤的防治提供了新的策略。

論文解讀：

黑色素瘤是最致命的皮膚癌。黑色素瘤僅占皮膚癌病例的4%左右， 卻佔大約80%的皮膚癌致死比例。過去的研究表明黑皮素1受體基因MC1R（melanocortin-1 receptor）是決定人類毛髮和皮膚色素關鍵基因之一，MC1R突變在黑色素瘤發生中起重要作用，研究還發現MC1R的缺陷型突變會導致色素變化（紅頭髮）並極易在紫外線的照射下誘發黑色素瘤【1,2，3】。

2013年波士頓大學醫學院的崔儒濤教授團隊發表在Molecular Cell雜誌上的研究論文就闡明了黑皮素1受體（MC1R）基因突變在黑色素瘤發生中的關鍵作用【4】。而剛剛在線發表的這項重要工作既是在上述基礎之上的後續深入研究，進一步闡明了MC1R的分子調控機制，通過激活MC1R的棕櫚酸醯化修飾能有效增強了MC1R功能，該修飾更進一步在小鼠模型中顯著降低了黑色素瘤的發生風險。

棕櫚醯化修飾（Palmitoylation）是蛋白質翻譯后修飾的重要形式之一，根據連接方式的不同可以分為N型和S型，S型棕櫚醯化修飾主要表現為16 個碳的棕櫚酸鹽通過硫酯鍵共價修飾到蛋白質 Cys 的巰基上（下圖），在調控蛋白的轉運、穩定性、細胞定位等方面具有重要作用，參與眾多的生物學過程，並且與許多疾病的發生髮展密切相關【5】。

在這項研究中，研究人員發現在alpha型黑色素細胞刺激素（α-MSH）和紫外線的共同作用下，MC1R被激活並對黑色素細胞產生保護作用，從而抑制黑色素瘤發生；缺陷型突變MC1R則無法被完全激活，從而誘導黑色素瘤的發生。

在前期小分子化合物篩選過程中，研究人員發現了棕櫚酸能夠增強缺陷型突變MC1R（RHC variant MC1R，RHC表示Red Hair Colour）的活性，進一步研究表明是棕櫚醯化轉移酶ZDHHC13通過紫外線的誘導調控MC1R棕櫚酸醯化修飾，進而激活下游信號通路，增強DNA損傷修復以及抑制癌細胞惡性轉化（下圖）。

MC1R的棕櫚酸醯化修飾抑制黑色素瘤發生的作用模式圖

在自行構建的MC1R缺陷型突變小鼠模型中，崔儒濤教授團隊還進一步發現使用一種抑制去棕櫚酸醯化的小分子藥物Palmostatin B，顯著降低了小鼠黑色素瘤發生的幾率（下圖）。

總的來說，本項研究第一次揭示了預防黑色素瘤的可行性辦法，並闡明了ZDHHC13通過紫外線調控MC1R棕櫚酸醯化修飾的重要機制，上調ZDHHC13的以及抑制去棕櫚醯化可能成為潛在的黑色素瘤（主要是紅頭髮人群）治療靶點，為黑色素瘤的防治提供了全新的策略。

據悉，該論文的主要工作由波士頓大學醫學院的博士后陳舒揚、朱博、尹成騫共同承擔，通訊作者為崔儒濤教授。該項工作獲得了美國國立衛生研究院，美國國防部，美國黑色素瘤研究基金和國家自然科學基金委的資助。

參考文獻：

1、Palmer, J. S., Duffy, D. L., Box, N. F., Aitken, J. F., O'Gorman, L. E., Green, A. C., ... & Sturm, R. A. (2000). Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the association explained solely by pigmentation phenotype?. The American Journal of Human Genetics, 66(1), 176-186.

2、Raimondi, S., Sera, F., Gandini, S., Iodice, S., Caini, S., Maisonneuve, P., & Fargnoli, M. C. (2008). MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta‐analysis. International Journal of Cancer, 122(12), 2753-2760.

3、Healy, E., Jordan, S. A., Budd, P. S., Suffolk, R., Rees, J. L., & Jackson, I. J. (2001). Functional variation of MC1R alleles from red-haired individuals. Human Molecular Genetics, 10(21), 2397-2402.

4、Cao, J., Wan, L., Hacker, E., Dai, X., Lenna, S., Jimenez-Cervantes, C., ... & Ryu, B. (2013). MC1R is a potent regulator of PTEN after UV exposure in melanocytes. Molecular cell, 51(4), 409-422.

5、Linder, M. E., & Deschenes, R. J. (2007). Palmitoylation: policing protein stability and traffic. Nature reviews. Molecular cell biology, 8(1), 74.

崔儒濤（Rutao Cui）， 現任波士頓大學醫學院藥理與實驗治療學系教授， 皮膚病學系教授， 藥理與實驗治療系副主任， 黑色素瘤中心主任。 主要從事黑色素產生的生物學過程及在黑色素瘤發生的研究。至今發表SCI論文35篇，包括 Cell 1篇， Nature 2篇，Molecular Cell 3篇， Cancer Discovery 1篇， Science Signaling 1篇, Nature Communication 2篇和Cancer Research 2篇。 其中已在Nature, Cell、Molecular Cell和Science Signaling等重要雜誌上發表 通訊(含共同通訊)/第一作者20篇。主要學術成績如下: 1) 建立了具有」 人化」 皮膚的小鼠模型, 同時採用基因敲除技術建立了皮膚低色素(類西方人), 皮膚高色素(類非洲人)和皮膚無色素(白化病人)小鼠模型；使用上述模型揭示了低色素人群黑色素瘤高發的分子生物學機制和干預方法； 2） 在角質細胞中揭示了促黑素在促進促紫外線誘發的核酸損傷修復中的作用及與色素產生的相關。 上述研究均為首次發現。這些研究發現極大地豐富了對黑色素產生和黑色素瘤發生過程的認識， 揭示了紫外線照射與皮膚色素疾病和黑色素瘤發生的作用及相關分子生物學機制， 為相關疾病的診治提供了可能的分子靶點和科學依據。部分研究已經收入美國醫學院Cancer Biology教材第12章。 近五年來， 作為課題負責人，獲得美國NIH／NCI RO1基金項目資助3項 、美國抗癌協會2項、美國國防部項目1項、黑色素瘤研究基金會1項、Harry Lloyd研究基金會1項、Elisa U. Pardee基金會1項。 獲得美國專利2項， 是美國抗癌協會終身研究員。申請人多次受邀參加美國衛生研究院（NIH）ACTS、BMCT、CE、DMP， CDP和MIST等專業課題評審委員會和美國國防部的課題的評審工作。 曾多次參加義大利衛生部， 南非， 冰島科技部， 紐西蘭衛生研究院， 英國醫學研究會（MRC), 以色列科技基金會和國家自然基金委員會生命科學部和醫學部面上和重點課題的函審和二審， 同時也是Development Cell、Cancer Stem Cell, Molecular Cell, PLOS Genetics Cancer Research 和Molecular Cell Biology等近20種雜誌的審稿人。

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