伴隨診斷：助力癌症精準治療

同樣的疾病採用同樣的治療方案，這種傳統的「一攬子治療」方法如今已被「個體化醫療」逐漸取代。醫生利用各種工具將患者分成不同的組，再根據他們的基因組信息來定製相應的療法或產品，伴隨診斷檢測正是這樣的工具之一。

伴隨診斷是一種與靶向藥物相關聯的體外診斷技術，主要通過檢測人體內蛋白、突變基因的表達水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進行個體化醫療。

記者了解到，伴隨診斷為醫生提供了一些對藥物或生物製品的安全性和有效性都很關鍵的信息，從而幫助醫生確定特定的治療產品對患者的好處是否超過了潛在的嚴重副作用或風險。

「隨著不同癌症中特有基因的突變被不斷發現以及針對這些突變基因的靶向藥物的臨床應用，伴隨診斷能幫助臨床醫生找到帶有這些基因突變患者，在提高靶向藥物療效、治療安全性以及降低醫療成本方面發揮巨大的作用，成為實現腫瘤精準醫療的關鍵。」近日在廈門舉行的伴隨診斷助力肺癌精準治療會上，福建省立醫院腫瘤內科主任崔同建如是說。

伴隨診斷+靶向治療=精準醫療

越來越多的證據顯示，癌症是一種複雜的多樣性疾病，患者可能表現出類似的癥狀，並具有相同的病理改變，而這可能是由完全不同的基因變化造成的。正因為這樣的異質性，病理類型相同的癌症患者對目前可用藥物的反應率差別很大。

個體遺傳基因差異性的存在，也使得針對癌症的治療方法及其效果因人而異。「同樣的疾病，同樣的治療方案」無法滿足患者的治療需求，個體化醫療已成為大勢所趨。隨著診斷和製藥兩大領域在專業知識和技術上的緊密合作，伴隨診斷和靶向治療已成為實現精準醫療最重要的兩大工具。

作為個體化醫療的主要手段，「靶向治療」主要通過基因或分子的選擇，有針對性地殺死惡性腫瘤細胞，這種手段幾乎不影響正常細胞，具有「高效低毒」的特點。

「靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特意地選擇致癌位點來發生作用，使腫瘤細胞抑制住。」上海胸科醫院病理科主任張傑對記者進一步解釋說。

而作為一種與靶向藥物相關聯的體外診斷技術，「伴隨診斷」則主要通過檢測人體內蛋白、突變基因的表達水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進行個體化醫療。

根據美國食品藥品監督管理局（FDA）的定義，伴隨診斷能確定哪些患者最有可能受益於特定的治療產品；確定哪些患者可能因治療而發生嚴重的副作用；監控治療反應，以便調整治療，使安全性和有效性得以改善。

「我們已進入了個體化醫療時代，伴隨診斷在其中扮演著不可或缺的重要角色，為推動個體化醫療提供重要的指導治療信息。」張傑指出，精準的伴隨診斷結果能為臨床選擇合適的靶向藥物提供強有力的依據，從而幫助患者量身定製最佳治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。

肺癌個體化治療成典型範例

近年來，肺癌的發病率和死亡率持續高居惡性疾病首位，每年肺癌新增病例約73萬。在肺癌診療領域，通過伴隨診斷對肺癌患者進行分類，從而實施更安全、有效的靶向治療成為精準醫療的典型範例。

崔同建介紹稱，根據肺癌組織的癌細胞病理特徵，肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌佔比高達80%，主要包括肺腺癌和肺鱗癌。約有70%的非小細胞肺癌患者確診時已為晚期，並對放化療治療不敏感，導致死亡率高，中位生存期僅為3個月，五年存活率僅為15%。

研究人員發現，胰島素受體家族的成員——變性淋巴瘤激酶（ALK）是非小細胞肺癌的關鍵啟動癌基因之一。ALK融合基因主要出現在不吸煙或少吸煙的肺癌患者，佔全部非小細胞肺癌的5%，每年新發病例數約3.5萬例。

目前，ALK基因變異型肺癌已被臨床證實是具有明確的分子靶點、靶點檢測技術及靶向藥物的肺癌類型。該類患者通常可從ALK抑製劑靶向藥物治療中獲益。研究表明，ALK陽性非小細胞肺癌患者接受靶向藥物治療兩年生存率為55%，而化療生存率僅12%。

表皮生長因子受體（EGFR）則是非小細胞肺癌的「高頻」驅動基因，亞裔人群EGFR 敏感性突變比例達30%~40%，遠高於歐美國家。目前，EGFR抑製劑是延長EGFR陽性非小細胞肺癌患者生存期的靶向治療藥物，其患者的耐受性和生活質量均高於傳統的化療。

「在亞裔肺腺癌患者中，87%的患者被發現已知驅動基因，其中81%的驅動基因已有明確的靶向抑製劑，最常見的就是ALK和EGFR驅動基因。病理醫生要不斷地從非小細胞肺癌（肺腺癌、肺鱗癌）做基因檢測、找靶點。」張傑說，「EGFR和ALK是具有臨床治療意義的高頻驅動基因，ALK在早期肺癌中幾乎沒有，只要有這個突變都是很兇狠的癌。因此，一定要在用藥之前，先檢測后治療。」

為進一步優化非小細胞肺癌的個體化精準治療，自2011年以來，美國臨床腫瘤學會、歐洲臨床腫瘤協會年會、美國國家綜合癌症網路等機構相繼制定了非小細胞肺癌診療指南，強調治療前進行基因檢測的重要性，明確驅動基因檢測指導臨床治療方案。

國家衛生和計劃生育委員會發布的《原發性肺癌診療規範（2015年版）》也指出，對於晚期非小細胞肺癌、腺癌或者含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規進行EGFR和ALK等基因突變檢測。

「對於基因突變陽性的肺癌患者而言，靶向治療無疑是更好的選擇。研究已證實，針對ALK 和EGFR陽性患者的靶向治療療效優於傳統化療，可顯著延長患者的生存期。因此，精準鑒別ALK與EGFR陽性非小細胞肺癌患者對於靶向治療策略的選擇起著決定性作用。」崔同建強調說，先檢測、后治療，利用伴隨診斷指導靶向治療，是當前肺癌診治的最佳方案。

除了肺癌，伴隨診斷還已經進軍乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等部分疾病治療領域，成為腫瘤學家不可或缺的工具。因此，有分析師預計，全球伴隨診斷市場到2019年有望達到87.3億美元。

對於製藥公司而言，在藥物開發的過程中使用伴隨診斷還可以提高藥物的成功率。此前就有一項針對199種藥物化合物的676個臨床試驗的研究調查顯示，Ⅲ期臨床試驗的失敗是藥物獲批的最大障礙，其總體成功率只有28%。不過，在生物標誌物指導的試驗中，成功率可達到62%。研究人員通過數據分析得出結論，在Ⅲ期藥物開發過程中使用伴隨診斷檢測可明顯提高臨床成功的機會。

據美國FDA腫瘤治療產品部門的監管專員Patricia Keegen博士介紹，如果新藥物作用於特定的基因或生物學靶點，但這個靶點只存在於部分患者體內，那麼FDA需要伴隨診斷檢測。這種檢測能夠確定哪些個體將受益於治療，而哪些患者無法受益，甚至可能受到傷害。FDA將伴隨診斷劃到Ⅲ類設備，需要最嚴格的醫療器械審批程序。

不過，就目前來看，崔同建表示，在伴隨診斷及靶向治療方面，與美國等發達國家仍然存在差距，「主要原因就是國外的基礎研究比較快，針對基因突變的研發相關藥物很快就能進入臨床實驗。在實際臨床應用時，發達國家的基因檢測普及率也比國內高，可以達到60%~70%。另外，國外患者用藥是有醫保保障的，這也促進了基因檢測的應用。」

值得高興的是，目前，國內已經認識到了伴隨診斷的價值，並開始合作開發有效的測試。目前，越來越多的公司正在開發靶向性治療產品，相應地，伴隨診斷測試的開發已成為其新葯研發戰略的重要組成部分。

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