晚期黏膜黑色素瘤中發現新的靶點

並非所有的黑色素瘤都是相同的。由於陽光照射，黑素瘤常見於皮膚，但也亦見於黏膜組織。雖然靶向治療和免疫治療已顯著改善很多陽光誘發的黑色素瘤患者的預后，但卻無法改善黏膜疾病的預后。在科羅拉多大學癌症中心發表於《黑色素瘤研究》（Melanoma Research）的一項研究中，科學家通過該大學收集的 600 多份黑色素瘤樣本首次論證了黏膜黑色素瘤中涉及的新型突變，為治療此類被忽視的亞型鋪平了道路。

CU 癌症中心研究者兼 Rella and Monroe Rifkin 捐贈的科羅拉多大學醫學院首席教授 William A. Robinson 醫學博士說，「黑色素瘤的治療在過去 5 年裡已取得很大進展。但黏膜黑色素瘤是一種不同的疾病，治療陽光誘發的黑色素瘤的方法對非陽光誘發的黑色素瘤無效。」科羅拉多大學的黑色素瘤組織庫由 Robinson 創建，目前已發展為主要的國家資源，供科學家研究此類疾病。

本研究對比研究了 19 份黏膜黑色素瘤患者樣本和 135 份陽光誘發的黑色素瘤樣本的全外顯子組測序數據。研究的重點發現是，黏膜黑色素瘤中不存在 BRAF 基因突變，這種基因突變常見於半數以上的晚期黑色素瘤，表明威羅菲尼片等 BRAF 靶向治療對黏膜黑色素瘤無效。32% 的黏膜黑色素瘤中存在 KIT 和 NF1 基因突變。而且該論文報告，37% 的黏膜黑色素瘤樣本中存在 SF3B1 基因突變。

CU 癌症中心研究者兼科羅拉多大學醫學院生物信息學副教授 Aik Choon Tan 博士表示，「我們已發現慢性淋巴細胞白血病和骨髓增生異常症中存在 SF3B1 基因突變，現在我們又發現該突變在黏膜黑色素瘤中的重要性。」

因為任何癌細胞樣本都可能存在上千種突變，所以需要先進的分析工具來區分無害的「過客」突變和驅動該疾病的危險突變。所以，研究人員使用 TAN-Lab 實驗室開發的計算工具 IMPACT 來區分功能突變和錯義突變並將候選突變與之前其它癌症類型中報告的突變進行交叉對照。

Robinson 表示，「該過程首次論證了 SF3B1 在黏膜黑色素瘤中的功能作用。」

SF3B1 機制十分複雜，尚未被完全理解。總體來說，SF3B1 基因製造促進其它基因表達的分子，幫助區分必要的基因區和只提供基因的基因區。從技術層面來看，SF3B1 區分「外顯子」和「內含子」，幫助剪接基因代碼，使基因呈線性排列，從而指導蛋白質合成。不幸地是，如果 SF3B1 發生突變，該剪貼就會出錯，就會在有意保留外顯子片段的同時錯誤地引入內含子片段。

「當外顯子中錯誤地插入內含子材料時，將合成快速發生降解的無義蛋白，表明癌症可能會利用該策略下調某種抗癌蛋白質的合成。」 Tan 說，「另一方面，SF3B1 突變或能導致蛋白質發生有助於癌細胞生長的變化，表明黏膜黑色素瘤可能會利用該策略上調促進其生長的蛋白質的合成。」

無論 SF3B1 是抑制有益蛋白還是促進有害蛋白，當前項目表明抑制該作用有益於黏膜黑色素瘤患者的治療。事實上，研究人員指出，目前正在其它癌症中研究靶向該基因的化合物，現處於 1 期臨床試驗階段。與從頭開始研究相比，該研究顯著縮短了將類似策略應用於黏膜黑色素瘤所需的時間。

該研究小組計劃繼續研究 SF3B1 機制並開展必要的臨床前研究來為靶向晚期黏膜黑色素瘤患者中的 SF3B1 基因提供理論依據。

文章來源：材料由科羅拉多大學癌症中心提供。

郭靜芝醫生

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