Cell：腸道菌群突變可延長動物壽命？

長壽是人類永恆的話題。閱遍世間繁華，沒有人願意輕易離開這個世界，這也催生了人類對於長壽的渴求。來自美國貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）的王萌教授及其團隊發現，想要長壽，得要伺候好腸道里的菌群。這項研究今日發表在了生物學頂級期刊《細胞》上。

腸道菌群是近年來生物學領域的研究熱點之一。在人體中，微生物細胞的數量是人體細胞數量的近10倍！科學家們也相信，這些微生物與人體共同形成了一個「生態系統」，微生物的一舉一動，影響了人體代謝的方方面面。去年，美國微生物組計劃啟動。科學家們也希望藉助對人體微生物更深入的研究，來了解它們如何影響了人類的健康。

「科學界越來越清楚地認識到，人類的身體與體內數百萬個微生物如何相互作用，會影響人類的認知、代謝、甚至是衰老，」 王萌教授說道：「在這項工作中，我們研究了微生物組的遺傳組成是否會影響長壽。」

這項研究中，科學家們使用了常見的模式生物——線蟲。這類生物的生命周期只有短短數周，期間它們進食、成長、繁殖、衰老、最終死亡。較短的生命周期，使得研究人員能夠很快地篩選出那些活得比較久的個體，尋找背後的生物學機制。

這項實驗的基本設計並不複雜：為了了解微生物中的那些基因可能會影響長壽，研究人員們建立了一個龐大的細菌突變庫。在這個細菌突變庫中，有著將近4000種不同的大腸桿菌，每一種大腸桿菌，都缺少一條特定基因。然後，研究人員們用這些大腸桿菌去餵食線蟲，並統計這些線蟲能活多久。那些活得較久的線蟲所吞下的大腸桿菌，也許就藏有長壽的奧秘。

在研究人員們測試的近4000條基因中，影響長壽的基因還不少！實驗發現，有29條基因會讓線蟲的壽命顯著延長。從功能上看，這些基因的作用五花八門。它們有的影響基因轉錄與蛋白翻譯，有的參與了代謝，有的則影響了蛋白的摺疊與降解。要明確它們如何影響了壽命，研究人員決定啟動下一階段的研究。

先前有一些論文表明，線蟲體內的IGF-1與TOR等信號通路會影響壽命。這些基因是否也會通過線蟲體內的這些通路，讓線蟲活得更久呢？為了回答這個問題，研究人員進一步敲除了線蟲體內這些通路的關鍵基因，然後再給它們投喂這29種帶有基因突變的大腸桿菌，並觀察它們的生長。實驗發現，在敲除了線蟲體內的關鍵基因后，不少大腸桿菌無法再延長線蟲的生命。這些結果也暗示，大部分大腸桿菌的基因依舊需要通過已知的信號通路，來讓線蟲變得長壽。

分析發現，大腸桿菌內的hns基因突變與lon基因突變似乎並不參與到已知能延長線蟲壽命的信號通路中，這表明它們可能是通過一種未知的獨特機制，使線蟲延年益壽。更有意思的是，這兩條基因有著類似的功能——調節一種多糖colanic acid（CA）的合成。在CA的生物合成過程中，RcsA起到了關鍵的激活作用，而hns編碼的蛋白會抑制RcsA，lon編碼的蛋白更是會對RcsA進行降解。因此，研究人員推斷，這兩條基因突變導致了CA水平的上升，而這又進一步促進了線蟲的長壽。

為了驗證這個假設，研究人員們首先在大腸桿菌的培養基中測量了CA的水平，並確認在這兩個基因突變后，大腸桿菌分泌了更多的CA。此外，研究人員在這兩種大腸桿菌內，進一步敲除了RcsA基因，並發現線蟲的壽命無法得到延長。這些結果強烈表明，正是CA這種多糖，延長了線蟲的生命。

當然，更直接的方法顯然是讓這些線蟲吃下CA，並觀察它們是不是能活更久。實驗發現，在與普通細菌一通餵食后，純化的CA的確延長了線蟲的生命。這一效果甚至能跨物種存在。在果蠅實驗中，CA同樣延長了這些動物的生命。

這是為什麼呢？研究人員們同樣在這篇論文中闡明了CA的工作機理。原來，CA能調節線粒體的活性，以及對未摺疊蛋白的響應（UPR-mt）。線粒體是細胞中產生能量的關鍵。也許正是這些細胞「發電站」的順暢工作，改善了細胞機能，從而影響了線蟲的生命。

「這些結果非常有趣，也從生物學的角度讓我們更好地理解了宿主與微生物之間的交流，」王萌博士評論說：「我們目前認為，線粒體是在數百萬年前進入原始細胞的細菌演化而來。我們的研究表明，現代的細菌依然可以和這些細胞中的線粒體進行溝通交流。我們認為這類溝通非常重要。完全了解微生物與線粒體之間的溝通，能幫助我們從更深的層次上，理解微生物與宿主之間的關係。」

我們期待研究人員能為我們帶來更多新的發現。或許，通過調節腸道微生物，我們有朝一日能迎來延年益壽的新方法。