搶先看！近期哪些潛在新靶點值得期待？

▎葯明康德/報道

編者按：藥物靶點永遠是新葯研發人員關注的重點，它們代表了全新療法的可能。今日，我們為大家整理了8月份值得關注的一些潛在新靶點。這些靶點主要包括各類酶和基因，有望為多種類型的癌症和阿茲海默病藥物開發，以及腫瘤免疫療法提供潛在的治療新策略。我們相信，對於關心未來的您來說，這份清單值得閱讀。

靶點名稱：Wnt5a

治療疾病：黑色素瘤

自噬活動(autophagy)能夠幫助細胞分解細胞組成部分來提供合成新大分子的原料。它幫助腫瘤細胞在嚴酷的腫瘤微環境下生存。研究表明它會影響治療黑色素瘤的靶向療法的效果。最近Wistar研究所(The Wistar Institute)的研究人員發現，wnt5A媒介的信號通路與自噬活動之間有互相調節的作用。高水平的wnt5A會導致自噬活動更為活躍，同時黑色素瘤細胞對靶向自噬活動的抑製劑更不敏感。如果抑制β-catenin媒介的Wnt信號通路,將使腫瘤細胞對自噬抑製劑更為敏感。這項研究揭示了Wnt信號通路和自噬活動之間的新聯繫。

靶點名稱：TREM2

治療疾病：阿茲海默病

阿茲海默病的重要特徵之一是在大腦中出現特定蛋白聚集物的積累。通常大腦中的小膠質細胞(microglia)會試圖吞噬並且清除這些有毒性的蛋白沉積，但是隨著大腦的衰老，小膠質細胞最終無法清除所有的蛋白沉積。近日，兩個不同的研究團隊發現，在小膠質細胞表面表達的TREM2蛋白對它們識別死亡細胞和與有毒蛋白聚集物相關的脂類有重要作用。在TREM2蛋白上出現的基因突變可能導致TREM2蛋白更容易被切斷，或者該蛋白表達水平下降，這都將導致小膠質細胞清除「垃圾」的功能減退，並且提高阿茲海默病惡化的風險。這些研究表明讓TREM2蛋白更穩定地在小膠質細胞膜上表達，可能成為治療阿茲海默病的新策略。

▲TREM2信號通路（圖片來源：《自然》）

靶點名稱：SIRT7

治療疾病：乳腺癌

腫瘤轉移是與乳腺癌相關死亡的主要原因，目前防止乳腺癌轉移的療法仍然很少。近日深圳大學健康科學中心(Shenzhen University Health Science Center)的研究人員發現名為SIRT7的蛋白質脫乙醯酶(protein deacetylase)是轉化生長因子-β(transforming growth factor-)信號通路的調節因子，而且它能夠抑制乳腺癌轉移。他們同時發現白藜蘆醇(resveratrol)能夠激活SIRT7的脫乙醯酶活性，並且抑制乳腺癌向肺部的轉移。這項《Nature Communications》的研究不但揭示了SIRT7在抑制乳腺癌轉移方面的重要作用，而且找到了一種有效的抗轉移醫療策略。

靶點名稱：LOXL2

治療疾病：特發性肺纖維化以及其它纖維化疾病

LOXL2是一種細胞外基質(extracellular matrix, ECM)相關酶，它的作用是促進膠原蛋白和彈性蛋白分子之間的交聯(cross-linking)。交聯的增多會導致ECM更為僵硬並且不易被基質金屬蛋白酶降解。更為僵硬的ECM會激活成纖維細胞中的信號通路，促進疤痕組織的生成和組織纖維化。LOXL2通常在健康人的血漿／血清中少量存在，但是特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)、HBV和HVC相關的纖維化、非酒精性脂肪性肝炎等患者血清中LOXL2的水平顯著上升。PharmAkea公司研發的PAT-1251是一種小分子LOXL2抑製劑。最近這一抑製劑在臨床1期試驗中表現積極。

靶點名稱：PLK1

治療疾病：非霍奇金淋巴瘤

PLK1是Polo樣激酶(Polo-like-kinase, PLK)家族中了解最為深入的成員。它在多種血液癌症和包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和直腸癌等實體瘤中高度表達。PLK1被認為是維持細胞正常分裂的基石之一。TrovaGene公司已經開發出一種名為PCM-075的PLK1抑製劑。該公司已經為PCM-075向美國FDA遞交了新葯臨床試驗(Investigational New Drug, IND)申請。近日該公司的臨床前試驗表明PCM-075與HDAC抑製劑聯合使用時的協同效應(synergy)可高達80％。

靶點名稱：CMTM6, CMTM4

治療疾病：腫瘤免疫療法

阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用已經在多種腫瘤已經轉移的癌症患者身上表現出臨床療效。這表明這一信號通路在抑制針對腫瘤的T細胞免疫反應中的重要作用。近日荷蘭癌症研究所(The Netherland Cancer Institute)的研究人員通過單倍體遺傳篩選，發現CMTM6和CMTM4蛋白能夠調節PD-L1蛋白的水平。CMTM6能夠與PD-L1在細胞膜表面結合，從而減少PD-L1蛋白的泛素化，延長PD-L1的半衰期。這項發表在《自然》雜誌上的研究表明PD-L1依靠CMTM6/4來有效實現它的免疫抑制功能，為阻斷這一信號通路提供了一個新方向。

靶點名稱：PPARg

治療疾病：腸道微生物組平衡

腸道微生物組平衡的失調是很多人類病症的原因，但是我們對維持微生物組平衡的機理並不十分了解。加州大學戴維斯分校(University of California at Davis)的研究人員發現，腸道厭氧微生物產生的丁酸鹽(butyrate)能夠激活上皮細胞中的PPAR-g信號通路。這對維持腸道的厭氧環境有著至關重要的作用。如果產生丁酸鹽的腸道微生物被抗生素殺死，將引發腸道上皮細胞中的一系列變化，最終導致可能產生疾病的大腸桿菌和沙門氏菌在腸道增生。這項發表在《科學》雜誌上的研究表明微生物組激活的PPAR-g是維持腸道平衡的重要信號通路。

靶點名稱：FLT3

治療疾病：化療引發的骨髓抑制

化療雖然可以挽救很多癌症患者的生命，但是它同時也會帶來嚴重的副作用。其中骨髓抑制(myelosuppression)的副作用可能導致貧血以及血小板和白細胞數量下降。西澳大學 (University of Western Australia) 的研究人員發現，在實施化療之前對小鼠短暫使用抑制FLT3的藥物quizartinib，可以暫時抑制骨髓中的多能祖細胞 (multipotent progenitors, MPPs) 的分裂。這可以在保護MPPs不受化療藥物傷害的同時維持化療藥物對腫瘤細胞的療效。這項發表在《Science Translational Medicine》雜誌上的研究表明，將quizartinib加入到化療治療方案中可能改善患者的生物質量和存活率。

靶點名稱：FANCM，BRCA1，BLM基因

治療疾病：端粒延長替代型癌症

端粒延長替代性(alternative lengthening telomere, ALT)腫瘤細胞缺乏端粒酶。目前除了化療以外，對這些腫瘤細胞的治療方法非常有限。ALT腫瘤細胞雖然只導致10～15％的癌症病例，但是它們可以引起非常致命的癌症，比如膠質母細胞瘤。紐約理工大學骨科醫學學院(New York Institute of Technology College of Osteopathic Medicine)的研究人員發現，如果在ALT腫瘤細胞中讓修復DNA損傷的基因FANCM和BLM同時失活，或者讓FANCM和BRCA1同時失活，將在這些細胞中造成大量無法修復的DNA損傷，從而殺死ALT腫瘤細胞。這項發表在《PNAS》雜誌的研究表明，同時抑制BLM和FANCM活性，或者同時抑制BRCA1和FANCM活性的藥物將在殺死ALT腫瘤細胞的同時，防止普通化療帶來的毒副作用。

靶點名稱：HOX基因

治療疾病：急性骨髓性白血病

HOX基因在控制細胞的迅速增長方面有重要作用。它們通常在成年細胞中被關閉，但是在許多腫瘤細胞中這些基因被重新激活。HOX基因幫助腫瘤細胞避免細胞凋亡機制，從而讓它們能夠無限制增長。布拉德福德大學(University of Bradford)的研究人員開發出一種名為HXR9的藥物，這種藥物能夠在腫瘤細胞中關閉HOX基因。這項在《Oncotarget》雜誌上發表的研究表明，HXR9會導致從急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者身上獲得的腫瘤細胞發生程序性壞死(necroptosis)。這可能會進一步增加針對腫瘤細胞的免疫發應發生的機率。研究人員計劃明年將HXR9推進臨床試驗。

靶點名稱：NOX4

治療疾病：頭頸癌，結直腸癌

癌相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)在很多種癌症中具有促進腫瘤增長的作用，因此它們可能是抗癌療法的潛在靶點。英國南安普敦大學(University of Southampton) 的研究人員發現，NOX4在表現出肌纖維母細胞(myofibroblast) 特徵的CAFs中高度表達，而且是成纖維細胞向肌纖維母細胞轉化的重要原因。通過遺傳或藥物手段抑制NOX4能夠降低具備肌纖維母細胞特徵的CAFs的積累，並且抑制腫瘤生長。這項研究表明靶向NOX4的藥物抑製劑通過靶向基質細胞可能對多種癌症有效。

靶點名稱：APLNR

治療疾病：腫瘤免疫療法

腫瘤細胞中出現的基因突變可能影響細胞對基於T細胞的免疫療法的敏感度。美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)的研究人員運用CRISPR-Cas9技術對在腫瘤細胞中影響CD8陽性T細胞效應功能的基因突變進行了研究。他們發現這些基因突變大多與抗原呈現或者干擾素γ信號通路相關。其中在APLNR基因上的多個失能突變與對免疫療法的抗性相關。APLNR可以與JAK1相互作用，並且調節腫瘤中的干擾素γ反應。在小鼠模型中APLNR失活導致過繼細胞療法(adoptive cell transfer)的免疫檢查點抑制療法效果降低。這項發表在《自然》雜誌的研究建立起造成CD8陽性T細胞效應功能喪失的基因突變與腫瘤對免疫療法產生抗性之間的聯繫。

靶點名稱：MCL-1

治療疾病：三陰性或HER2擴增乳腺癌

BH3模擬物是抑制BCL-2家族功能的藥物。BCL-2家族蛋白在腫瘤細胞中能夠促進它們的存活。BCL-2家族中的MCL-1對現有的BH3模擬物並不敏感，導致它經常會影響BH3模擬物的療效。澳大利亞Walter和Eliza Hall醫學研究所(Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research)的研究人員開發出一種名為S63845的MCL-1抑製劑。這項在《Science Translational Medicine》上發表的研究中，他們證明將S63845與治療三陰性或HER2擴增乳腺癌的標準療法聯合使用可以增強治療效果。這項研究結果意味著MCL-1抑製劑值得在臨床試驗中檢驗它對乳腺癌的療效。

[1] Link established between a molecular driver of melanoma & novel therapeutic agent

[2] Stabilizing TREM2 -- a potential strategy to combat Alzheimer's disease

[3] SIRT7 antagonizes TGF-β signaling and inhibits breast cancer metastasis

[4] PharmAkea Announces Successful Completion Of A Phase I Trial In Healthy Subjects For Its Novel LOXL2 Inhibitor, PAT-1251

[5] TrovaGene (TROV)'s PLK1 Inhibitor PCM-075 Demonstrates Synergy With A HDAC Inhibitor In Non-Hodgkin Lymphoma Cell Lines

[6] Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators

[7] Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion

[8] Preventing chemotherapy-induced myelosuppression by repurposing the FLT3 inhibitor quizartinib

[9] NYITCOM researcher discovers potential cancer treatment breakthrough

[10] Drug hope for acute myeloid leukemia

[11] Targeting the Myofibroblastic Cancer-Associated Fibroblast Phenotype Through Inhibition of NOX4

[12] Identification of essential genes for cancer immunotherapy

[13] Synergistic action of the MCL-1 inhibitor S63845 with current therapies in preclinical models of triple-negative and HER2-amplified breast cancer