用於惡性黑色素瘤的BRAF抑製劑以及PD-1抑製劑類藥物匯總

目前惡性黑色素瘤的藥物主要有BRAF抑製劑類和PD-1抑製劑類。兩類藥物的上市給惡性黑色素瘤的病友帶來了福音。

黑色素瘤（Melanoma，MM）又稱惡性黑色素瘤，是一種高度惡化的皮膚腫瘤，易轉移，50%～80%的晚期黑色素瘤患者發生肝轉移，8%～46%的黑色素瘤患者會發生腦轉移。

一、BRAF抑製劑類

1.維莫非尼（羅氏製藥，Vemurafenib，PLX4032/RG7204）

維莫非尼具有高選擇性。有研究顯示，維莫非尼僅作用於攜有BRAF V600E基因突變的黑色素瘤，對無BRAF V600E基因突變的黑色素瘤不產生抑制作用，反而可能通過激活正常BRAF促進腫瘤生長。

臨床試驗證實，與標準化療方案相比，維莫非尼可改善BRAF V600E基因突變型黑色素瘤患者有效率、無進展生存期和總生存率。然而，維莫非尼長期療效並不理想，大部分患者用藥后複發，並發展成耐葯且致死的黑色素瘤。

維莫非尼最常見不良反應有角化棘皮瘤和皮膚鱗狀細胞癌，其它不良反應還有皮疹、光敏性增加、關節痛、脫髮、疲勞以及心跳異常。

2、達拉非尼（葛蘭素製藥，Dabrafenib，GSK2118436）

達拉非尼是也是一種BRAF抑製劑。FDA於2013年5月29日批准達拉非尼用於治療攜帶BRAF V600E突變的手術不可切除性的成人黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。隨後，FDA又於2014年1月10日批准達拉非尼和曲美替尼聯合使用治療不可切除的黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。

有研究結果顯示，BAF信號轉導通路是調控細胞生長、分化和增殖最重要的通路之一，其中信號蛋白的過度表達或突變可導致腫瘤的發生和發展。然而，BAF激酶家族ARAF、BEAF和CRAF中，BRAF的突變率最高。發生突變的BRAF基因超過70%是V600E突變。BRAF基因突變導致BRAF激酶激活，從而刺激黑色素瘤細胞生長。達拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。

臨床研究顯示，達拉非尼可降低攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的疾病進展及死亡風險，且對惡性黑色素瘤的腦轉移表現出良好的治療效果。

達拉非尼常見不良反應有皮膚角質化過度、頭痛、發熱、關節疼痛、乳頭瘤、脫髮和手足綜合征等。

3.曲美替尼（葛蘭素製藥，Trametinib，GSK1120212）

在FDA批准達拉非尼用於治療黑色素瘤的同一天，FDA還批准了GSK的曲美替尼用於治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。曲美替尼不適用於既往接受BRAF抑製劑治療的患者。

曲美替尼是一種促分裂原活化細胞外信號調節激酶1（MEK1）和MEK2激動和活性的可逆抑製劑，能夠抑制BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細胞在體內和體外的生長。

MEK蛋白是胞外信號相關激酶（ERK）通路的上游調節器，可促進細胞增殖。BRAF V600E突變導致BRAF通路持續激活（包括MEK1和MEK2）。

臨床試驗證實，與標準化療相比較，曲美替尼可提高患者的應答率和無進展生存期。常見不良反應有心肌病、皮疹、腹瀉和外周性水腫。

二、PD-1抑製劑類

PD-1抑製劑O葯和K葯的上市，給BRAF野生型的患者帶來福音，不考慮BRAF的突變情況，PD-1抑製劑仍能發揮出色的療效。

1.納武單抗（O葯，Opdivo ，Nivolumab）

BMS開發的Nivolumab是一種針對PD-1受體的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，通過與PD-1結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用，逆轉腫瘤免疫微環境，恢復T細胞的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長。

臨床試驗證實，Nivolumab的客觀緩解率和1年生存率均優於達卡巴嗪，且3~4級與藥物相關的不良反應發生率更低。不良反應有疲勞、瘙癢和腹瀉。

2.派姆單抗（K葯，Keytruda，Pembrolizumab）

默沙東開發的Pembrolizumab是一種抑制PD-1的人源化IgG-4k單克隆抗體。

試驗結果表明，Pembrolizumab單葯治療黑色素瘤的客觀緩解率達41%。

此外，Pembrolizumab治療黑色素瘤患者的無進展生存期和1年總生存率均優於易普利姆瑪。

可見，易普利姆瑪治療無效的患者可使用Pembrolizumab繼續治療。Pembrolizumab常見不良反應有疲勞、紅疹、腹瀉和瘙癢。

三、其他

1.易普利姆瑪（Ipilimumab，BMS-734016）

在PD-1上市之前，易普利姆瑪是由BMS開發的，首個用於延長複發性黑色素瘤患者存活期的藥物。

易普利姆瑪是一種針對細胞毒T細胞抗原4（CTLA-4）的全人源化單克隆抗體，其特異性阻斷CTLA-4抑制信號通路，使得T淋巴細胞活化、增殖，滲入腫瘤組織內使癌細胞死亡；間接通過增強T淋巴細胞介導的免疫應答發揮作用。

臨床研究表明，易普利姆瑪單葯治療晚期黑色素瘤的有效率為10.9%，對於晚期黑色素瘤已是重大突破。

總體而言，12%的黑色素瘤患者得到了長期控制。不過，該葯可能引起嚴重、致命的免疫介導不良反應，最常見的不良反應是小腸結腸炎、肝炎、皮炎和神經內分泌疾病腹瀉和結腸炎。

在PD-1上市之後，易普利姆瑪的銷量和應用即出現下滑。

總體而言，以PD-1/PD-L1單抗藥物為基因野生型黑色素瘤患者帶來了福音，除用於治療黑色素瘤外，Nivolumab和Pembrolizumab均已獲美國FDA批准用於治療非小細胞肺癌。

此外，Nivolumab還獲歐盟EMA批准上市，用於既往已接受治療的晚期腎細胞癌成人患者，以及治療先前經治療的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。

希望越來愈多的新葯、好葯上市，造福更多患者。

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