臨床研究之路：NGS 上下求索，Biomarker 潮流所向

「雖然這方面的臨床研究一直很少被關注」但哈佛大學醫學院醫學助理教授 Eli Van Allen 在今年美國芝加哥召開的美國臨床腫瘤學年會（ASCO）上告訴聽眾說：「讓測序的結果成為臨床決策的依據現在已經部分實現。」

事實上，首個相關的概念驗證試驗：試圖根據測序的結果選擇患者的治療手段並沒有取得成功，這是 2015 年開展的代號為 SHIVA 的 II 期臨床研究，結果顯示通過測序選擇 8 個靶向葯之一治療的患者和直接接受化療的患者他們的無進展生存期沒有顯著差異，今年的會議發布了的參與這項試驗患者的總生存期數據，接受基因分析並選擇靶向藥物治療的這組患者的總生存期也沒有明顯的延長。

但是在 ASCO 會議的其他討論部分，研究者仍然認為將基因組分析作為社區癌症護理的一部分在技術上是可行的，同時與會者熱烈參與討論，關於這項技術如何能對臨床治療產生積極影響。

ASCO 上還有另外幾個演講也對這部分內容進行了闡述，從技術角度看，對腫瘤進行廣泛的測序分析是可以實現的。

在其中一個會議主題討論環節上，法國 LéonBérard 研究中心醫學腫瘤系主任 Olivier Tredan 展示了 ProfiLER 研究上獲得的數據，這些數據都是通過對 69 個基因組進行二代測序（NGS）或者全基因組雜交（whole-genome hybridization）的方式獲得的，具體採用哪種方法主要取決於採集到的活檢組織的大小和純度，並根據測序結果對晚期難治性腫瘤患者提供靶向藥物的治療選擇建議。在會上，Tredan 提供了 2,676 名患者的研究資料。

一個好消息是，從理論上說這個方法的應用已經比較成熟，我們可以有機會對法國的每一個病人進行這樣的檢測。

「常規的基因檢測不受地理位置的限制」 Tredan 說：「因此我們可以對每一個法國的患者進行這樣的檢測。」

不幸的是，到目前為止，對法國的每一個患者都進行基因測序並沒有讓患者得到更多的獲益。根據大約 2700 被納入研究患者的數據，只有 143 名大約是 7% 比例的患者，根據基因測序的結果選擇相應的靶向治療，儘管測序的結果發現他們之中有一半的突變都有對應的治療方法。

Tredan 和他的團隊在基因測序的結果上為 700 名患者提供了治療方案的推薦，但是其中的大多數患者並沒有接受他們所建議的藥物治療。

部分原因是，有些推薦的治療方法還處於新葯臨床試驗階段，患者需要入組試驗才能獲得藥物，但這些需要入組臨床試驗的患者病情都已經十分嚴重，如果不能儘快獲得試驗藥物的治療，其中相當一部分就會在執行推薦的治療方法前疾病進展或者死亡。

這種情況不僅限於那些在美國以外開展的臨床研究，雖然「籃子試驗（basket trials）」的開展已經讓這類情況得到部分改善。（譯註：籃子試驗是將針對某個特定分子事件如基因突變、融合、擴增等的藥物比喻為籃子，將帶有這種相同分子事件的不同瘤种放進同一個籃子里進行臨床試驗就是籃子試驗，這種試驗突破傳統對腫瘤解剖學的限制）

密歇根大學醫學腫瘤學家 Erin Cobain，描述了一項有 500 名癌症轉移患者參與的研究，其中有 20% 的患者已經根據測序的結果選擇了臨床疾病治療方案，不管這個比例在旁觀者眼中是高還是低，但是 Cobain 特別提到隨著籃子試驗的增加，能夠納入臨床試驗的患者數量也開始顯著增加。

不過 Cobain 對於二代測序的觀點是，NGS 只能被應用於腫瘤晚期轉移性患者的治療方案決策。事實上，隨著臨床試驗的可及性提高，成功治療的案例數量也不斷增加，患者接受測序的時間也在提前。

搜集大量血漿

隨著測序手段的進步，它可以篩選的突變範圍也越來越多，雖然還沒有證據表明數據越多越好。來自哈佛大學的 Van Allen 就提出警告，認為隨著醫生臨床上能夠獲得的信息呈指數級增加，而醫生的大腦尺寸和記憶能力並沒有明顯提升，這會造成「臨床數據疲勞」的現象。

通過良好的訓練同時輔以相應的決策手段支持可以防止數據疲勞，而另一方面就是要明確獲得多少的數據量是最合適的，而不是一味提供儘可能多的數據。

有的時候，更多的數據有利於做出更全面的決策，但有的時候，太多的數據也會對決策產生干擾而不是提供更多的幫助。

Dana-Farber 癌症研究所醫學腫瘤學家 Geoffrey Oxnard 則告訴聽眾，在尋找結腸癌細胞可能的突變時，液體活檢和組織活檢的結果 80% 是一致的，而對於目前已知的會導致結腸癌發生的 7 個重要基因的檢測，結果則是 100% 一致。

Oxnard 的結論是，如果你只對結腸癌相關的 7 個基因感興趣的話，你也只要獲得這 7 個基因的數據就可以了。在會上，Oxnard 概述了目前基因測序的情況以及對未來液體活檢的預期判斷。直至目前，在臨床上常規應用的液體活檢僅限於對特定基因突變的發現。

但是在臨床試驗中，用它可以獲得腫瘤所有的突變信息，以及這些突變隨時間的變化情況，這一點恰是組織活檢目前無法實現的。(參看 BioWorld Today,2016 年 6 月 7 日的文章)

Oxnard 非常清楚液體活檢可以應用的範圍，在一個案例討論中，報告顯示在總共 440 個接受液體活檢的腫瘤樣本中，有 99% 都被發現存在「假設可靶向」（hypothetically targetable，可能存在靶向藥物治療）的突變，但這樣的突變來源並不明確。他的結論是：「可接受腫瘤靶向治療」是一個抽象的結論，它不只決定於臨床試驗的數量，還取決於臨床醫生對於靶向療法的樂觀程度。

總體而言，他對液體活檢應用於臨床以及前沿研究都持樂觀態度。他對自己的同行其他腫瘤醫生的建議是：「收集血漿，我的建議是盡量多地收集血漿。」