ASCO | 20年來，人類如何改變了癌症治療？

癌症是全球最主要的死因之一。根據世界衛生組織在2015年公布的數據，癌症在全球造成了880萬死亡案例。儘管依舊有著巨大的醫療需求，但隨著人們對癌症背後生物學機理的不斷深入了解，我們在腫瘤的臨床治療上已經看到了許多可喜的創新與變化。對於癌症患者，尤其是那些轉移性癌症患者而言，目前的臨床進展讓他們在治療時有了更多的選擇。今年1月由美國癌症學會（American Cancer Society）發布的年度腫瘤報告更是強調，在過去的二十多年裡，美國的癌症總體死亡率下降了25%。這是一項偉大的成就。

▲癌症患者死亡率下降是一個全球性趨勢（圖片來源：參考資料[1]）

癌症療法的進展

事實上，癌症總體死亡率的下降是一個全球性的事件。據統計，在過去的10多年裡，全球多個國家的癌症死亡率都呈現明顯的下降趨勢，這背後有著兩大主要因素：首先，人們對癌症預防與早期診斷有了更好的認識，這能讓許多嚴重的癌症在萌芽階段就得到控制。此外，業界的齊心協力帶來了大量創新癌症療法。僅僅在2011年到2016年期間，全球就有68款抗癌新葯上市，涵蓋22種適應症。這些創新療法極大改變了癌症治療的範式。

▲2011年到2016年期間，全球有68款抗癌新葯上市，涵蓋22種適應症（圖片來源：參考資料[1]）

這些創新療法在許多原本難治的癌症中展現了令人交口稱讚的臨床療效——在黑色素瘤的治療中，隨著PD-1抑製劑、BRAF抑製劑、MEK抑製劑與CTLA-4抑製劑的問世，能得到治療的黑色素瘤患者數量漲了3倍。更為關鍵的是，這些患者數目的增長並不僅限於一線療法，接受二線與三線療法的患者數目同樣也在上升。這表明對於這種侵襲性極高的腫瘤類型，患者的長期生存率有了提高，且治療選擇變得豐富多樣。類似的，在非小細胞肺癌的治療中，與過去的治療手段相比，近年來上市的創新療法不僅取得了更好的療效，毒性也更低。

▲創新腫瘤療法的問世，極大改變了黑色素瘤的治療（圖片來源：參考資料[1]）

重新定義癌症

5月，FDA的一紙通告刷爆了業內諸多人士的朋友圈，也得到了多家知名行業媒體的持續關注——由默沙東（MSD）帶來的Keytruda（pembrolizumab）成為美國FDA批准的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法，這具有里程碑式的意義。

隨著過去20多年來人們對腫瘤認識的不斷加深，人們逐漸意識到，許多癌症的患者群體可以做進一步的細分——癌症不再是簡單地用肺癌、乳腺癌、結直腸癌等發病部位來進行區分，而是需要基於組織學形態與生物標誌物等因素進行重新定義。在這過程中，微衛星不穩定性（MSI）、BRAF、PD-L1等全新的生物標誌物紛紛問世，特異性地對癌症患者進行區分。

▲過去20年裡，人們對腫瘤的理解有了跨越式的提升（圖片來源：參考資料[1]）

這深刻地影響了目前抗癌新葯的研發管線。據統計，目前靶向療法在抗癌研發管線中佔比高達87%，其中不少在開發的過程中，就與生物標誌物進行掛鉤。此外，新葯開發人員也意識到生物標誌物在臨床試驗里的作用。通過對患者進行分層，新葯開發人員能預測藥物的潛在療效，並減少臨床試驗的所招募的患者數與試驗整體耗時。目前，在晚期臨床試驗中，採用生物標誌物進行患者分層的試驗佔比約為11%，體現了在腫瘤新葯開發中對於「精準治療」的重視。

▲隨著人類對腫瘤病發機理認識的加深，越來越多的療法浮出水面（圖片來源：參考資料[1]）

不斷擴大的研發管線

據統計，在過去的10年裡，腫瘤的研發管線擴大了45%，漲幅驚人。其中，靶向療法佔到的比例高達90%，再次反映了人們對腫瘤機理不斷加深的認識。

在這些管線里，處於中後期研發階段的獨特新葯分子共有631款，其中處於2期臨床的有453款，3期臨床的有139款，而處於註冊前/註冊階段的有39款。這些新葯里，小分子蛋白激酶抑製劑與單克隆抗體這兩項就佔去了87%。

▲位於中後期研發階段的項目數量保持增長（圖片來源：參考資料[1]）

▲位於中後期研發階段的項目細分（圖片來源：參考資料[1]）

進一步細分的話，目前處於中後期研發階段的獨特項目里，共有133款全新的單克隆抗體、15款基因療法、14款單克隆抗體的生物類似物、以及82款潛在的疫苗，這體現了業內對於生物製劑與疫苗的熱度。其中，又數腫瘤免疫療法研發管線的增長幅度最大。

腫瘤免疫療法

腫瘤免疫療法無疑是業內關注的熱點。作為一種突破性的療法，它顯著改善了多種癌症的治療效果。在腫瘤免疫療法中，抗PD-1與抗PD-L1的分子已獲批治療諸多腫瘤類型。除了這些分子外，腫瘤免疫療法的發展還出現了兩大趨勢。首先，更多具有全新作用機制的新葯正在早期研發之中，並有望對多種腫瘤進行治療；其次，研究人員正在嘗試更多的組合療法，以求提高腫瘤免疫療法的效果（關於腫瘤免疫組合療法的深度內容，可訪問今日由葯明康德微信號發布的盤點）。

▲抗PD-1/PD-L1療法在美國的獲批上市之旅（圖片來源：參考資料[1]）

▲正在研發中的下一代腫瘤免疫療法（圖片來源：參考資料[1]）

另外，儘管目前大部分的腫瘤免疫療法針對的是實體瘤，能治療惡性血液癌症的新療法數量正在不斷上升。腫瘤免疫療法的未來值得期待。

▲無論是臨床所需招募的患者，還是臨床試驗的耗時，都呈現了下降的趨勢（圖片來源：參考資料[1]）

在這份總結的最後，我們再來說一個對患者極具意義的數字：據統計，腫瘤新葯在3期臨床試驗中的耗時在過去5年間出現了持續下降，這表明抗癌新葯能夠更快速地問世，造福患者。我們祝願這一良好的趨勢能夠保持，並在未來的10年裡帶來更多突破性成果，滿足患者們癌症治療的需求。

參考資料：

[1] Global Oncology Trends 2017 - QuintilesIMS Institute

[2] New report heralds a revolution in cancer R&D trends – and the sticker shock that comes with it