晚期乳腺癌治療策略，聽聽專家怎麼說

困惑中，我們該如何尋找最佳的治療策略？

作者丨江澤飛 許鳳銳 軍事醫學科學院附屬醫院

來源丨SIBCS

精準醫學概念提出已有近兩年時間，雖然不斷有相關研究結果公布，但我們對如何利用這些精準數據完善臨床實踐仍存有困惑。

本文將從臨床實踐出發，就當前乳腺癌精準醫學熱點問題進行思考，期望可以幫助臨床醫師解決困惑，在當前形勢下找到最佳的治療決策。

一

晚期乳腺癌患者治療選擇：標準治療還是新靶點抑制？

精準醫學的目的之一是希望通過基因測序找到個體特有的驅動突變繼而進行靶向治療。

乳腺癌存在大量的突變，高頻突變有PI3K、MAP3K1、TP53、PTEN、BRCA、VEGF、ESR1等基因，其中一些靶點已有相應的靶向藥物，如哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑製劑依維莫司、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑製劑奧拉帕尼及小分子抗血管生成抑製劑阿帕替尼等，為乳腺癌患者提供了新的治療機遇，但現階段能否根據檢測到的突變進行相應的靶向治療仍需要探討。

目前一些針對乳腺癌新靶點的靶向治療的臨床療效已有報道。如PI3K基因在乳腺癌中突變率較高，Meta分析結果顯示，約26.9%的乳腺癌患者發生了PI3K基因突變。

BELLE2研究的結果證實，循環腫瘤DNA的PIK3CA突變狀態可以預測PI3K抑製劑布帕利昔（buparlisib）聯合氟維司群在絕經后激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的療效；布帕利昔聯合氟維司群治療可以使PI3K基因突變患者的腫瘤進展風險降低44%（P＜0.001），與氟維司群單葯相比進一步提高無進展生存時間（7.0個月比3.2個月）。

而BOLERO-3研究的結果也顯示，PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路活化可能預示著患者可從依維莫司治療中獲益。

但目前各研究結果並非完全一致，BOLERO-3研究的結果雖然證實了PAM通路的預測價值，但也顯示單獨的PI3K基因突變並不是依維莫司療效的預后因素，此結果有別於BELLE2研究。這可能與腫瘤時空異質性相關。

空間異質性使腫瘤在同一時間可以擁有不同的突變，而其中起決定性作用、可以驅動腫瘤發生髮展的基因突變卻並不多，大多數基因突變對腫瘤發生、發展的作用並不顯著。腫瘤的時間異質性也提示驅動突變也可能隨著治療而改變，治療前的亞克隆可能因治療而暴露並成長為新的驅動突變。

因此，現階段PI3K抑製劑仍不能取代標準方案用於PI3K基因突變患者的一線解救治療，在臨床實踐中，對於那些檢測到PI3K基因突變（PAM通路活化）的晚期患者，如果標準治療療效欠佳，可以再考慮應用PI3K抑製劑。

對於晚期乳腺癌患者，精準測序可使我們了解患者基因突變情況。針對這些突變有相應的靶向藥物固然可喜，但不可操之過急。對於那些有標準方案的一、二線解救治療，仍要以標準方案為主。而那些治療欠佳的患者，基因測序為患者提供了新的治療機遇，此時可考慮聯合突變靶點的靶向治療，特別是已經有研究數據支持的靶向治療方案。

二

BRCA基因突變患者的解救治療如何決策？

BRCA基因不僅是乳腺癌的預后因素，還可以預測乳腺癌治療療效。在晚期BRCA基因突變的乳腺癌中，鉑類藥物顯示出良好的效果。

TNT研究對比一線單葯卡鉑與單葯多西他賽治療三陰性或BRCA1/2突變乳腺癌患者的有效性，結果顯示，對於未經選擇的三陰性乳腺癌，卡鉑與多西他賽療效相似；而對於BRCA基因突變攜帶者，卡鉑具有更高的有效率（68%比33.3%）及無進展生存期（6.8個月比3.1個月）；推動含鉑方案成為BRCA基因突變的晚期乳腺癌的優選方案。

除了鉑類藥物，PARP抑製劑對於BRCA基因突變的患者也顯示出了一定的有效性。

Sonnenblick等的研究結果顯示，在BRCA基因突變的轉移性乳腺癌中，單葯PARP抑製劑奧拉帕尼的客觀緩解率約為41%，也有一期臨床試驗結果顯示奧拉帕尼聯合順鉑對BRCA基因突變的晚期乳腺癌患者有效率高達71%。

不過，由於這些試驗樣本量較小，證據等級不足，且考慮到PARP抑製劑國內的可及性，因此對於BRCA基因突變的乳腺癌患者，目前並不推薦應用PARP抑製劑。我們也期待正在進行的三期臨床試驗OlympiAD研究可以帶來新的證據。

對於BRCA基因突變的晚期乳腺癌患者，鑒於其對鉑類藥物較高的有效率和更長的獲益時間，建議首先考慮含鉑類的治療方案。而PARP抑製劑證據尚不充分，且考慮到藥物的可及性，目前並不常規推薦。

三

發生HER2突變的HER2陰性乳腺癌患者是否可以應用抗HER2治療？

乳腺癌HER2陽性定義為HER2蛋白的高表達，其分子水平的變化是HER2基因擴增（拷貝數變異）導致下游通路過度激活而促進腫瘤的發生髮展。對於這類患者，抗HER2藥物可以特異性結合HER2胞內或胞外段，阻止下游通路的激活從而達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。

但有研究結果顯示，HER2基因除了擴增突變外，也會發生其他體細胞突變從而激活HER2通路，有學者認為發生HER2體細胞突變的患者也可以從抗HER2治療中獲益。

但對發生HER2突變的患者應用抗HER2治療仍存在以下問題：

① 並非所有的體細胞突變都會導致癌細胞的增殖與擴散。約翰霍普金斯大學的研究人員將7種在人類乳腺癌中發現的錯義突變導入正常和癌變的人類乳腺細胞中，發現這些細胞都不能過表達HER2蛋白。Zabransky等的研究結果也顯示，HER2典型的V777L突變在體內不會改變細胞致瘤性，也不能增加HER2靶向治療敏感性。

② HER2體細胞突變率低，往往存在於HER2陰性乳腺癌中，因此，既往針對靶向治療的臨床試驗並沒有該類型患者的數據可以為靶向治療的使用提供證據。

③ 有研究結果顯示，HER2的L755S體細胞突變的過表達反而會造成抗HER2治療的繼發性耐葯，提示不同位點的HER2體細胞突變產生的分子作用效應可能不同，仍需要更多的探索。

隨著二代測序技術的普及，臨床中也會遇到二代測序HER2擴增性突變但熒光原位雜交和免疫組化HER2陰性的患者。

Page等探究了檢測循環腫瘤DNAHER2擴增的可行性，發現在13個循環腫瘤DNAHER2擴增的患者中，有3個免疫組化為陰性。這一方面可能與腫瘤的異質性有關，另一方面也由於二代測序有更高的靈敏度，可以檢測到輕度擴增的情況。

但是由於目前尚無利用二代測序技術判定HER2擴增的行業標準，也沒有相關研究證實二代測序HER2擴增的HER2陰性乳腺癌患者可從抗HER2治療中獲益，因此並不推薦對這部分患者進行抗HER2治療。

因此我們認為，對於發生HER2突變的HER2陰性乳腺癌患者，抗HER2治療言之尚早，我們需要更多的體內外研究去探索HER2突變帶來的功能影響，也需要更多的臨床研究去尋求患者獲益的證據。

總之，我們正走在乳腺癌標準治療的路上，探索著精準治療的方向。

分子分型指導分類治療為精準治療提供了很好的模型，但由於目前分類欠精細，同一亞型的患者預后不一，對藥物的反應性也不盡相同，原發或繼發耐葯現象仍然存在，因此我們需要繼續探索精準醫學手段，找到那些"例外"的患者，為其選擇更加合適的治療。

雖然目前的研究結果尚不能改變我們的臨床實踐，但三陰性乳腺癌的精準分型、PD-1抑製劑等免疫治療的效果等仍讓我們看到了精準醫療的希望，我們需要不斷積累國人數據，形成行業標準，制定專家共識，並結合研究證據、臨床經驗、患者意願，真正做到精確檢測、精細解讀、精準治療，為乳腺癌患者帶來真正的獲益。

原文參見：中華外科雜誌 2017;55（2）：90-94.