基因剪刀CRISPR–Cas9遭質疑,《自然》子刊編輯重點關注

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今年5月30日，期刊《Nature Methods》刊登了題為「Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo」的文章，指出CRISPR-Cas9技術會導致小鼠體內數百個非目標突變。顯然，這對於享有「上帝之手」「基因剪刀」之稱的基因編輯技術CRISPR的脫靶性問題提出了質疑。論文一經發表，便引起了生物界的廣泛批評。人們認為該論文實驗設計不科學、數據不充分。

6月14日，《Nature Methods》在線更新了「Editorial Note」，告誡讀者該論文結論受到批評，編輯部會進一步跟進。

7月25日，期刊補充發布了「Editorial Expression of Concern」，提醒讀者關於論文數據解讀的問題。他們指出，論文將兩隻通過CRISPR-Cas9編輯的小鼠的全基因組序列中出現的單核苷酸變化，歸咎於CRISPR編輯。很多研究組對這一解釋無法認同。由於對照組小鼠和接受CRISPR/Cas9編輯的小鼠的背景基因多樣性差異不明確，出現這種變化可能是源於正常的遺傳多樣性。

《Nature Methods》還表示，他們會同批評者以及論文作者保持聯繫，以進一步調查此事。並將及時告知讀者。有趣的是，編輯部指出原論文作者並不同意期刊發表此條「Editorial Expression of Concern」的決定。

作者之一，來自美國愛荷華大學的Alexander Bassuk表示，他和同事在兩周前就已通過郵件得知期刊將發布EOC的消息，「期刊並沒有和我們討論太多想法。」

不過，Bassuk介紹，他們正在準備回應兩家基因編輯公司Editas和Intellia Therapeutics對此事提出的批評。EOC中對於小鼠全基因組序列中出現的單核苷酸變化提到的「alternative proposed interpretation」，正是來自於Editas Medicine的兩位聯合創始人：哈佛醫學院的George Church，以及麻省總醫院的Keith Joung。

據悉，自5月底論文發表后，引發了人們對CRISPR安全性的擔憂，從而導致Editas和Intellia Therapeutics兩家公司股價大跌。

George Church認為該研究存在菌株差異問題：

「If they haven』t ruled outthat [the genetic difference] is due to the strain differences, it』s probablydue to the strain differences, based on published strain characterizations.」

7月5日，來自哈佛大學和麻省總醫院的7位學者聯名在預印本網站bioRxiv發表文章，提出同樣問題，認為那兩隻接受CRISPR-Cas9編輯的小鼠相比對照組小鼠基因更為密切相關，故所謂的「unexpected mutations」來自於共同的插入缺失和單核苷酸多態性，而非基因編輯所致。

「我們結合桑格測序，對已經公開的全基因組序列數據進行了深入研究。結果在我們原先報告的CRISPR/Cas9脫靶突變位點發現了很多等位基因（每個檢查都多於2個），包括單核苷酸變化。這些等位基因變異無法被簡單地解釋為雙親遺傳，所以這是個令人興奮的消息。」

而一位Springer Nature發言人則拒絕確認期刊是否要求作者團隊給批評意見予以回復，表示他們會對這些單獨通信保密。

參考文獻

https://www.nature.com/nmeth/journal/v14/n6/full/nmeth.4293.html#correction2

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