CAR-T：中國終於擁有了白血病「殺器」

「我以為自己肯定不行了，但是CAR-T療法把我從鬼門關上拽了回來。」50多歲的梁伯（化名）告訴《瞭望東方周刊》，他曾因急性淋巴細胞白血病（以下簡稱「急淋」）複發，在轉輾多家醫院嘗試各種治療無果后，經人推薦來到了位於天津的醫學科學院北京協和醫學院血液病醫院（以下簡稱天津血研所），嘗試CAR-T治療。

出乎所有人的意料，治療后兩周的檢查結果顯示：梁伯體內已經找不到腫瘤細胞了。

「一般來說，肉眼能看到的腫瘤細胞數量小於5%就算治療效果明顯、病情得到緩解。而他的情況是，就連敏感度在萬分之一的基因學檢測都沒發現任何腫瘤細胞。」天津血研所主任醫師魏輝告訴《瞭望東方周刊》。

普通人或許不了解，CAR-T對於治療癌症具有極其重要的意義。

以白血病為例，儘管骨髓移植是一種很有效的方式，但患者接受移植並達到良好療效的前提是病情得到深度緩解。而複發難治的急淋患者通常都是危急病人，病情很難控制，常常等不到接受移植或其他治療機會。

「我當時不只血液系統有腫瘤，就連中樞神經系統也被侵犯了。別的醫院化療葯、放療和靶向葯全都試過，病情根本控制不住。」梁伯說。

儘管CAR-T技術是近年來的研究大熱門，但具有突破性的研究成果大都集中在歐美髮達國家，而天津血研所的CAR-T則是在2016年自主研發的擁有獨立知識產權的免疫細胞療法。此外，北京大學腫瘤醫院、人民解放軍總醫院（又稱301醫院）也在CAR-T治療方面有所突破。

在CAR-T領域的一系列研究打破了國際醫學的領先研究長期被歐美髮達國家壟斷的常態。

這意味著，在包括白血病在內的癌症治療上取得了重要突破。

人自己的CAR-T

儘管CAR-T不一定能治癒癌症，但對於某些急性的患者，這種治療可以有效地緩解病情，為其後續治療爭取時間。

實際上，癌症的傳統非特異性治療雖然也可以收到顯著效果，但這種好壞細胞一起被摧毀的治療勢必會對患者身體帶來不小的傷害。

CAR-T技術的原理則是：通過提取患者自身T細胞，並對其進行一系列基因改造，生成一種可以精準識別癌細胞的CAR-T細胞，再將這種裝上「GPS」導航的超級武器回輸到患者體內，不僅可以避免傳統療法的「狂轟亂炸」，還能精準有效地消滅癌細胞。

這一被科學界頂級雜誌《Science》列為2013年十大科學突破之首、被稱作「癌症終極療法」的免疫細胞治療技術近年來正在引領著一場癌症治療的新風暴。

CAR-T治療主要適用於腫瘤患者術后複發和轉移的預防以及無法手術或無法承受放化療副作用的腫瘤患者。

2016年春天，為了讓這一打破發達國家壟斷、具有自主知識產權的研究項目儘早實現產業化發展，該技術正式落戶天津中源協和細胞基因工程股份有限公司國家幹細胞工程產品產業化基地。

中華醫學會血液學分會主任委員、天津血研所副所院長王建祥告訴《瞭望東方周刊》，到目前為止天津血研所已經應用CAR-T免疫細胞技術對數位患者進行了治療，「目前來看技術的安全性、有效性都很不錯。」

他告訴本刊記者，一旦將這一技術成功轉化為治療藥物邁進市場，未來將推至全國，不僅可以挽救更多生命，使用相同療法的治療成本也將會降低70%以上。

「目前國內也有一些針對CAR-T的研發公司，但大多屬於片段式研發，且研髮帶頭人大多有國外實驗室工作背景，在今後產業化時很有可能遇到國外公司侵權訴訟的情況，而我們此次合作是基於CAR-T免疫細胞療法的全鏈條研發，具有自主知識產權。」中源協和細胞基因工程股份有限公司總裁吳明遠告訴《瞭望東方周刊》。

史無前例的白血病大調查

無論任何一種疾病，除了找到有效的治療方法，摸清發病規律也是提早預防、降低發病、改善預后的重要手段。

於是，上世紀80年代，天津血研所組織全國各地的血液科專家對白血病流行病開展了大規模的調查性研究。

「在幅員遼闊的大地進行一項疾病調查是一件非常艱巨的任務，時至今日都很難再複製一次類似的摸底分析。我們現在在國際交流上所使用的仍然還是30年前所採集的這個數據。」天津血研所白血病診療中心副主任秘營昌告訴《瞭望東方周刊》。

這個調查是極具意義的。

掌握準確的發病率，不僅可以估算出每年的新發病例數，還可以通過流行病學調查發現出一些和疾病相關的高危因素，特別是環境因素，方便後續的進一步研究。

從宏觀層面來看，國家可以根據準確的發病統計測算出一個地區未來的患者數量，從而決定醫療資源與醫保政策的設置，可以說流行病學調查對於後續衛生政策的制定具有極高的參考價值。

實際上，白血病是一大類疾病的統稱，它會根據發病來源和急緩程度又被劃分為急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和慢性髓細胞白血病四類。由於學術上習慣將慢性髓細胞白血病稱為慢性粒細胞白血病，因此這四種白血病也被簡稱為急淋、急髓、慢淋和慢粒。

而患者一旦被確診為白血病，醫生首先要對其進行疾病分型，根據其細胞類型、染色體狀態、癌基因表達情況等因素，判斷其屬於哪一類型的患者，然後再結合其身體狀況制訂專屬的個性化治療方案。

上世紀60年代，天津血研所就通過白血病病例的臨床特徵、細胞形態結構進行仔細分析，發現了一類介於急性和慢性白血病之間，又稱為亞急性白血病的分型。

「國際上在近20年後通過染色體分析證實，在該類亞急性白血病中有一些患者會出現8號和21號染色體移位，而我們的專家僅靠疾病的細胞形態學特點就將這一類型認定出來了。」王建祥告訴本刊記者。

據了解，目前急髓患者約佔到50%，急淋和慢粒約各有25%，慢淋相對較少。王建祥指出，雖然大多數患者都屬於來勢兇猛的急性白血病，但由於對疾病的認識和醫療技術不斷進步，仍然有相當數量的患者都可以得到良好的治療效果。

白血病治療的探索

最早在白血病治療藥物上的突破也來自於天津血研所。

上世紀50年代末，就像屠呦呦從中醫藥方中發現黃花蒿對瘧疾的療效並提取出青蒿素一樣，天津血研所的醫生們在中藥里發現一種名為青黛的藥物對慢粒治療具有明顯效果，並進一步從中分離合成出自主研發的國家一類抗癌新葯靛玉紅。

後來，在白血病治療中，作出了許多獨特的探索。

以兒童中最為常見的急淋為例，有90%以上的急淋患兒可以通過化療得到治癒；另外作為急髓中的一種，90%以上的急性早幼粒細胞白血病（APL）都可以通過「砒霜治療」實現治癒。

「人在白血病治療領域裡創造了很多經典。其中『砒霜治療』和親屬間單倍體造血幹細胞移植已經成為國際領先的治療技術。」301醫院血液科主任劉代紅告訴《瞭望東方周刊》，全世界有接近半數的白血病都可以得到治癒。

2015年9月，血液病專家、83歲的張亭棟獲得了2015年度「求是傑出科學家獎」。作為砒霜治療白血病的奠基人，張亭棟在上世紀90年代發現並確認：傳統中藥砒霜中的主要成分三氧化二砷對於APL患者具有極佳的治療效果。目前砷劑已經成為全球治療APL白血病的標準藥物之一。

至於親屬間單倍體造血幹細胞移植，則更是顛覆了固有的移植理念，為白血病患者掃清了供體障礙。傳統的造血幹細胞移植要求供者與患者之間的HLA（即人類白細胞抗原）配型完全相合，而這一概率在同父同母的同胞兄弟姐妹間僅為25%。如果沒有全相合的親屬，骨髓庫則成為這些人最後的希望。然而毫無血緣關係的陌生人間，配型相合幾率低，供者查詢準備時間長，治療時機上無法滿足急需移植病人的需要。

「所謂單倍體移植，即只要家族中兩代以內的親屬配型相合度在一半以上，都可以成為供體。幾乎需要移植的病人人人都可以找到親屬供體。」劉代紅解釋說，不但父母與子女可以互為供者，甚至是姑表堂親，都有機會成為患者供體。

在包括北京大學人民醫院、人民解放軍總醫院在內的大型造血幹細胞移植中心，單倍體移植已經可以做到與全相合移植十分接近的療效。

「很多人都認為白血病是絕症，其實只要治療得當，白血病可以取得很好的治療效果。」王建祥表示，擁有國際最先進的白血病治療技術，全國有一半甚至以上的白血病患者都能實現徹底治癒。

拿出全球信服的數據

經過幾代血液醫生數十年的努力，血液病治療經歷了從「落後」到「先進」，從「模仿」到「原創」，從「空白」到「超越」的成績。

在王建祥看來，雖然的白血病治療效果已經達到了國際先進水平，但若想真正獲得世界認可，起到引領作用，必須遵循規範治療和科學嚴謹的臨床研究路徑。

「首先要確保我們的治療方案是一個嚴格按照規範標準設計的臨床研究方案，否則就會被別人指責證據不夠充分，結果不可信。」王建祥告訴本刊記者，國外每進行一項臨床研究，都會在項目設計之初就進行專門的方案設計與數據收集，並在執行過程中安排專人進行各種質量監察、信息整理分析。

而血液病治療水平儘管很高，醫生們一直以來的思路都是治病救人，很少真正從研究角度出發去思考學科問題。「雖然我們可以拿出來很漂亮的治療數據，但由於整個路徑不完全符合國際臨床研究的規範操作，所以很難取得外國同行的信服。」王建祥說。

2011年起，天津血研所建立了一套白血病臨床研究體系——其研究室與臨床和基礎科研有著非常緊密的聯繫，對疾病的基礎生物學認識及治療靶點作了很多聯合研究。

「我們希望能探索出更好的治療方法的同時，也能摸索建立一條符合國際規範的研究路徑。」王建祥告訴本刊記者。

目前，天津血研所的研究成果不僅被白血病治療指南採用，同時也被國家衛計委制定的白血病治療臨床路徑所採納。

王建祥強調，一定要建立起來規範科學的臨床研究體系，只有這樣，拿出來的臨床結果才真正具有國際說服力。