新葯上市駛入快車道

加快新葯上市的進程，是在給患者生命的希望

《瞭望東方周刊》記者陳振華/北京報道

2017年3月24日，跨國製藥公司阿斯利康宣布，第三代肺癌靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼，編號AZD9291）在的上市申請已獲得國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱國家食葯監總局）批准，不日即可在華正式上市。從阿斯利康正式提交上市申請到獲批，不到2個月時間。

這被看作是醫藥審評審批制度改革的最新成果之一，甚至有業內人士認為這標誌著的新葯市場大門終於敞開。

國家食葯監總局於2017年3月17日發布了《關於調整進口藥品註冊管理有關事項（徵求意見稿）》，被視為新葯批准加速的助推器。其中特別提到：鼓勵國外新葯更早階段就進入開展臨床試驗，鼓勵國外新葯率先在獲批上市，簡化審批流程，對具有臨床優勢的藥品積極給予優先審評支持。

2017年全國兩會期間，國家食葯監總局局長畢井泉曾公開表示，目前新葯的審批效率比以前有所提高，但相比美國還存在差距。有業內人士預測，如果新規能最終落地，將大大縮短進口新葯在境內的審批時間。

可以想見，在未來會有越來越多的創新葯進入人的選擇範圍里，新葯上市慢的難題或可破解。

從22000件到8200件

泰瑞沙獲批上市，令阿斯利康（）臨床研究部總監顧娟紅心情非常激動。

「這兩年變化很大，審批速度快了很多。」她告訴《瞭望東方周刊》。

據了解，一種創新葯被研製出來后，首先要向國家食葯監總局藥品審評中心（CDE）提交臨床研究申請，通過後的臨床研究通常又包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期；其次，在完成臨床試驗后再提交註冊上市申請，通過後才能進行藥品規模生產上市。

「獲批需要排隊，以前排隊時間很長，再加上向CDE的審評審批申請和向倫理委員會的審批申請是先後進行的，而不是像歐美國家那樣平行進行的，因此處理時間又會更長一些。」顧娟紅說。

2017年兩會期間，畢井泉公開向媒體解答了新葯為何上市慢。

「原因是多方面的。制度方面，國外臨床試驗結束Ⅰ期，在進入Ⅱ期才允許到申請，我們在制度設計上就比別人晚一段時間；有些知識產權政策未落實；醫保報銷目錄調整不夠及時；藥品審批時間較長，因為國內藥品審批力量較小，美國藥品審批中心有5000人，而國內截至2016年底增至600人，效率有待提高。」畢井泉說。

正因如此，一些創新葯在上市比海外晚幾年，對醫藥創新發展提出了更大的挑戰。

顧娟紅介紹說，一些製藥公司傾向於在不同地區對不同類別的患者做多中心試驗，因為獲批時間有差異，多中心試驗就很難同步進行。

國家食葯監總局數據顯示：待審評藥品註冊申請數量，在2015年最多積壓達到22000件。

改變正是從那時開始。

2015年8月，國務院印發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，明確了提高審評審批質量、解決註冊申請積壓、鼓勵研究和創製新葯等五條主要目標。

國家食葯監總局的另一組數據則顯示：截至2016年底，待審評藥品註冊申請數量減少到近8200件——以化學藥品為例，2016年接受化學創新葯申請240件，較2015年增長了18%，完成新葯臨床試驗申請和新葯上市申請分別較2015年增長37%和81%。

泰瑞沙的上市獲批則是這一改革進程的一個縮影。

阿斯利康於2014年6月3日提交了AZD9291的臨床申請；2016年9月3日其臨床申請出現在第十批擬優先審評名單中；2017年2月3日其提交的上市申請出現在一個月後公布的第十四批擬優先審評名單中；2017年3月24日獲批上市。

從正式提交註冊申請到獲批，不過兩年半時間，上市申請更是不到2個月就獲批，距離其獲得美國食品藥品管理局（FDA）加速批准（2015年11月13日）也僅晚15個月左右，這讓包括顧娟紅在內的不少業內人士備受鼓舞。

一種創新葯從研發到上市，大約需要投入10億美元，花費十年時間，成本很高，而企業在這一領域起步又比較晚，所以並不佔優勢

十億美元和十年時間

如今，創新葯審評審批改革仍在持續進行中。

2017年3月17日，國家食葯監總局發布了《關於調整進口藥品註冊管理有關事項（徵求意見稿）》，進一步推動了進口葯的臨床試驗和上市獲批提速。

其中提到，對於在進行的國際多中心藥物臨床試驗，完成試驗后，可直接提出藥品上市註冊申請，不用再報葯監部門審批。

再比如，按之前的規定，在進行國際多中心藥物臨床試驗的藥物，應已在境外註冊或者已進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗，如今標準放寬，進口新葯上市申請，可國內外同步遞交試驗申請，節省了部分時間。

諸如這樣加快流程的細則還有很多，知名製藥公司默沙東全球副總裁、默沙東研發（）有限公司總經理李正卿，認為這是一種「積極的創新驅動發展策略」。

「我們看到政府對創新的重視，對藥品質量的重視。我們感受到這種變化，同時受益於這種變化。」李正卿告訴《瞭望東方周刊》。

在2017年3月公布的第十四批擬納入優先審評程序藥品註冊申請公示名單中，有默沙東關於「依巴司韋格佐普韋片」的新葯臨床試驗申請。而在往期的優先審批名單中，默沙東的新葯也多次出現。

為讓一些顯著性高的新葯更快被患者使用上，李正卿還建議建立特種病的快速審批機制，比如癌症免疫療法，全球許多國家和地區的監管機構已經或計劃快速審批，獲批速度比以往要快很多。

「我希望不久的將來，通過政府及各方的努力，能夠與其他國家同步上市創新藥物，甚至早於發達國家，造福患者和公眾。」他說。

諸如默沙東、阿斯利康這樣的跨國製藥公司巨頭，顯然是受益於改革的。而對於製藥公司來說，能在幾乎被跨國製藥公司佔領的創新葯研製領域參與競爭，已屬不易。

「這是個競爭激烈的『紅海市場』，裡面全是『大鯊魚』。」歌禮生物科技（杭州）有限公司董事長吳勁梓告訴《瞭望東方周刊》。

他介紹說，為讓患者儘快用上先進的創新葯，歌禮基本不做臨床前期的自主研發，而是通過收購一些已經在歐美國家完成臨床試驗Ⅰ期並穩定下來的創新葯的方式，來助推研發。

「一種創新葯從研發到上市，大約需要投入十億美元，花費十年時間，成本很高，而企業在這一領域起步又比較晚，所以並不佔優勢。」吳勁梓說。

歌禮的丙肝新葯丹諾瑞韋上市申請已被納入第十三批優先審評程序名單之中，這是歌禮自主研發的小分子直接抗病毒藥物，已獲「十三五」國家重大新葯創製科技專項支持。

「我們主要在臨床試驗中進行自主研發。這其實也是國際上的普遍做法。如果說十年前葯企做創新葯需要從頭做到尾，如今行業已經發展到十分細緻的階段，60%以上的公司都通過收購來加快自己的研發。」他說。

當然，創新葯能否受到患者認可，最關鍵的仍是產品效果和性價比。吳勁梓舉例說，歌禮有一款創新葯與某跨國製藥公司的同類藥品對標，不但在臨床試驗的效果表現上更好，而且定價遠遠低於對方。

「可以想見，我們的葯上市的話，肯定會受到患者認可的。」他說。

按照的法律規定，即便是已經在國外上市的葯，在上市之前，也需要通過臨床試驗來證明同樣對患者有效

臨床試驗標準更嚴

在吳勁梓看來，歌禮的收購嘗試是可行的。這一模式始於2012年，彼時不少海外創新葯研發公司對市場並不看好。

「外國公司對的葯審政策不熟悉，而創新葯上市的成功率大致只有8%，大量的創新葯會死在臨床試驗階段。此外，新葯上市后也很考驗葯企的生產能力，這需要巨大的投入。對於他們來說，回報率是個需要考慮的問題，畢竟風險太大。」吳勁梓說，他從中看到了機會。

2012年7月，歌禮與美國Alnylam公司就合作開發肝癌靶向性系統RNA干擾藥物ALN-VSP達成戰略合作協議，歌禮擁有新葯ALN-VSP在（包括香港、澳門和台灣）的獨家專利許可，而Alnylam公司將獲得里程碑付款和該葯上市后的特許權使用費。目前，該葯仍在臨床試驗中。

臨床試驗長達數年，而且並不一定會成功。

吳勁梓舉例說，有些創新葯在動物上試驗效果顯著，但卻不被人體吸收，有些葯在臨床Ⅰ期效果不錯，到Ⅱ期就沒什麼效果了，「這說明臨床試驗失敗了。其實創新葯研發，有80%的費用是用在臨床試驗階段的。」

對於創新葯研發公司來說，必須在具備國家食葯監總局認定的藥物臨床試驗機構資格的醫院進行臨床試驗。

「新葯臨床試驗，我們首先要保證受試者安全，其次是保證臨床試驗項目的質量。我們在進行的臨床試驗從設計、開展到監督，均遵循本地法律法規及默沙東全球統一的高標準。」李正卿說。

他告訴本刊記者，這標準包括人用藥品註冊技術要求國際協調會、國際醫學科學組織理事會《人體生物醫學研究國際倫理指南》（2002）、美國藥品研究和製造商協會《臨床試驗準則》（2009）、《赫爾辛基宣言》等國際相關原則及規定。

默沙東秉持的標準並不是普遍性要求。更重要的是，在臨床試驗的體制結構上，中外存在差別。

顧娟紅介紹說，通常臨床試驗由一個研究者主導，一般是該院醫生兼任，相較於歐美國家專職臨床試驗醫生，目前大部分醫院都沒有設立這一專門的崗位。

「從醫生層面上講，他們對於臨床試驗有可能動力不足，只是作為額外的任務去完成，比如一些職稱評定上可能要求有這項內容等。」她說。

也正因如此，有業內人士反映，在臨床試驗數據的真實性、完整性和規範性等各方面，出現了一些問題，輕則醫生由於過忙沒時間處理和填寫數據而造成數據缺失，重則出現人為造假現象。

2015年7月22日，國家食葯監總局發布了《關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，要求對1622個已申報生產或進口的待審藥品註冊申請開展藥物臨床試驗數據核查。一個月後，自查結束，數據顯示，主動撤回的註冊申請317個，約佔20%。

而其後國家食葯監總局分批次對完成自查資料填報的藥品註冊申請進行臨床試驗數據核查，仍存在臨床試驗數據不真實和不完整的問題，對相關企業和藥品不予批准藥品註冊申請。

「國家食葯監總局對臨床試驗數據打假，促進了整個行業的規範發展，也淘汰了一批劣質企業，對不造假的企業來說同樣是件好事。」吳勁梓說，儘管對數據的更嚴厲要求讓企業花在這方面的成本升高了5～8倍，但他仍然支持這一行動。

更快找到受試者

臨床試驗的另一面，則是受試者，它包括患者和健康志願者。

「直到現在，依然有人認為製藥公司唯利是圖，甚至把病人當小白鼠。其實事實並不是這樣。」顧娟紅告訴本刊記者，參與臨床試驗的受試者能享受到免費的藥物，醫護人員還能提供更周到的治療和照顧，對於患者來說是很有好處的。

上海捷信醫藥科技股份有限公司（以下簡稱捷信醫藥）總經理林峰告訴《瞭望東方周刊》，他帶領團隊設計了一個調查來評估醫院與病人合作的關係，從2015年1月起給參加臨床試驗的病人作測試，並且記錄了他們的滿意程度。

當病人們被問到臨床試驗有沒有影響他們的總體治療質量，95%的病人表示他們認為臨床治療的效果比之前好一點或者很多，全部病人都表示臨床試驗減少了他們的開銷。

「病人們的高滿意度很有可能與臨床試驗小組先進的技術和設備有緊密的關係。這很大程度反映了把臨床試驗作為一個治療選擇以及告知病人這個選擇的重要性。」林峰說。

顧娟紅髮現，更普遍的情況是，患者與臨床試驗間存在信息斷層的現象。

「因為執行臨床試驗的研究者很有可能無法觸及更廣泛的患者，患者對於這些臨床試驗的信息又缺乏直接了解，造成了兩者的互不可見，受試者招募存在困難。」她認為，一方面是患者不了解臨床研究，另一方面就是患者想參加，也沒有好的渠道去報名，這是典型的信息不對稱問題。

對於製藥公司而言，如何有效快速地尋找受試者，也存在成本的考量。「如果我們自己做的話，還要養一個團隊，攤子鋪得太大，還不如交給行業里的細分公司去做。」吳勁梓告訴本刊記者。

為使得臨床試驗和患者更好地對接，捷信醫藥作了許多努力。2010年，捷信醫藥創辦新康家園，成為患者尋找新葯資訊、臨床研究和慈善援助的一站式平台；2015年，捷信醫藥又開發出找葯神器微信公眾號，方便患者和醫生在手機上隨時查找在進行的臨床研究，並進行在線報名和流程查看。

目前，上述兩個平台的累計用戶已經超過10萬，臨床試驗的相關數據達到3000多條，有1000餘名患者通過平台來進行報名。

「我們是證券市場第一個聚焦在患者新葯信息服務的公司，目標是讓患者和臨床試驗能更快更好地對接起來，不斷提高效率。」林峰說。

「國家層面的政策改進就是在幫助真正的創新葯審批加快，而我們做的就是在臨床試驗階段加快流程。通過我們的幫助，一個外企的丙肝項目在項目全面啟動后只用了三天就完成了整個項目的入組，而歌禮的丙肝項目也比預期的時間加快了不少。以前新葯上市3年獲批，省3個月似乎意義不大，如今6個月獲批，省2~3個月就意義重大了。」林峰告訴本刊記者。

這是整個產業快速發展的一個縮影。

吳勁梓也感受到了這種提速的進步。他告訴本刊記者，無論是從技術、產業發展程度、資本支持方面，還是政策法規層面，發展前景十分看好。

「儘管創新葯在仍處於起步階段，但我感覺創新葯的『春天』來了。我們也希望政府能進一步加大對民族創新企業的支持力度，讓的醫藥健康產業發展得更好。」吳勁梓說。