選降糖葯就像選對象，還是中國式相親那種！

綜藝《式相親》里，金星說「一人脫單，全家光榮」；在糖尿病患者身上，選擇適合的葯，也是「一人用藥，全家放心」。可是，給基礎藥物二甲雙胍配個「聯合用藥」，降糖療效、用藥安全、治療費用、生存獲益等各個方面都要考慮，簡直比相親還難！

作者丨吳晞 復旦大學附屬華山醫院內分泌科 副主任醫師

二甲雙胍作為糖尿病患者的首選葯，一直兢兢業業奮鬥在降糖第一線。然而有一天，二甲雙胍發現，光靠它一個的力量已經壓制不住瘋長的血糖，它需要找一個伴兒，「兩葯搭配，幹活不累」，在以後的日子裡聯合控糖。

不過在那麼多藥物中，要找個和二甲雙胍「門當戶對」的可不容易。藥物「嘉賓」已經在幕後等著了，讓我們擦亮眼睛，看看怎麼為二甲雙胍做這個媒吧！

1號嘉賓：磺脲類藥物

磺脲類藥物走的是「成熟大叔」路線，看遍半個多世紀「糖界滄桑」的它，低調穩重，始終佔據著糖尿病治療領域的重要位置。磺脲類藥物通過結合β細胞膜上的受體蛋白，促使細胞去極化，加強鈣離子依賴的胰島素釋放來發揮

[1]

在「互動」環節中，「大叔」顯示了它充分的實力。有研究對二甲雙胍繼發失效后的糖尿病患者聯用1-6 mg/d格列美脲，治療12周后，格列美脲+二甲雙胍組較仍繼續單用二甲雙胍組HbA降低0.9%，空腹血糖降低1.05 mmol/L，餐后血糖降低1.91 mmol/L；治療24周后，格列美脲+二甲雙胍組較單用組HbA1c降低2.12%，空腹血糖降低2.73 mmol/L，餐后血糖降低6.51 mmol/L[2]不過，「大叔」難免有些「啤酒肚」：同一研究中，無論是治療12周還是24周后，格列美脲+二甲雙胍組的體重都沒有明顯的下降[2]。在長期使用磺脲類藥物的情況下，體重甚至還有輕中度的增加[1]，這恐怕是「大叔」心中的痛。

2號嘉賓：α-葡萄糖苷酶抑製劑

α-葡萄糖苷酶抑製劑是一位「暖男」，它總是提醒腸道要「細嚼慢咽」——與α-葡萄糖苷酶競爭性結合，減少寡糖分解為單糖，從而延緩碳水化合物的吸收速度平穩血糖[3]

對付單葯或聯合口服降糖藥物后血糖控制不佳的患者，採用上限300 mg/d的阿卡波糖+二甲雙胍有一定效果，治療14周后HbA1c降低0.9%，空腹血糖及餐后血糖均降低2 mmol/L，胰島素抵抗指數（HOMA-IR）亦下降1.03[4]。薈萃分析也表明，與單用二甲雙胍相比，阿卡波糖聯合二甲雙胍能使HbA1c再降低0.75%[5]相比不挑食的二甲雙胍，「暖男」是溫和的「食草系」，對米、面為主的食物結構有效[3]，但面對大魚大肉，也就束手無策了，「飲食不和」恐怕是需要考慮的一點。

3號嘉賓：DPP-4抑製劑

相比前面兩位，DPP-4抑製劑可謂是「初出茅廬」，它主要通過減少循環中腸促胰島素GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（GIP）被DPP-4酶降解，從而發揮治療作用[6]

別看資歷小，DPP-4抑製劑的降糖能力一點兒都不差。5 mg/d沙格列汀聯合二甲雙胍應用24周后，糖尿病患者的HbA1c可降低2.5%[7]；76周后，糖尿病患者的HbA1c較基線的降低值也可保持在2.31%[8]DPP-4抑製劑還懂得搶先慢吞吞的「暖男先生」一步來獻殷勤。SMART研究的結果表明，在均聯合二甲雙胍治療24周的情況下，5 mg/d沙格列汀組與300 mg/d阿卡波糖組HbA1c降低程度無顯著差異，且沙格列汀組達標速度更快；同時沙格列汀每日只需服用1片，而阿卡波糖達到300 mg劑量每日需分3次服用6片，沙格列汀更易被患者接受。常見不良反應中，沙格列汀組的胃腸道不良反應發生率顯著低於阿卡波糖組（5.5% vs. 24.7%），低血糖的發生率無顯著區別。

更難能可貴的是，DPP-4抑製劑小小年紀就懂得勤儉持家。在納入5項5 mg/d沙格列汀+二甲雙胍與150 mg/d阿卡波糖+二甲雙胍頭對頭試驗的成本分析研究中，由於沙格列汀+二甲雙胍治療人群大血管及微血管事件、低血糖和死亡事件的發生率低於阿卡波糖+二甲雙胍治療人群，儘管治療費用有所上升，但糖尿病相關事件以及BMI相關事件費用的大幅下滑使總費用低於阿卡波糖+二甲雙胍方案。

就每位患者而言，接受沙格列汀+二甲雙胍方案治療其質量調整壽命年（QALY）將較阿卡波糖+二甲雙胍方案高出0.48，並伴隨節省了38,640元/QALY的費用[9]。如果採用常見300 mg/d劑量的阿卡波糖，隨著阿卡波糖藥物費用的上升，沙格列汀還將節省更多費用。和「大叔」相比，DPP-4抑製劑通過有效減少心血管事件和低血糖事件的發生，同樣能節約不少費用。5 mg/d沙格列汀+二甲雙胍的治療方案相比平均2.8 mg/d格列美脲+二甲雙胍的方案，如應用在1000名糖尿病患者身上，將可節省約4千萬元（¥2,4107,2807 vs.

2,8545,5177）。沙格列汀+二甲雙胍方案每位患者QALY比格列美脲+二甲雙胍方案高1.01，同時每QALY節省43,883元[10]

DPP-4抑製劑的弱點是「年輕」——2006年才誕生，在也剛剛進入國家醫保目錄。但說不定是個「潛力股」呢！

然而現在，3位嘉賓都各有特色，二甲雙胍已經被嘉賓的魅力折服，陷入「選擇困難症」。不過我們可不能糊塗，降糖療效、用藥安全、治療費用、生存獲益這些擇偶標準要替二甲雙胍牢牢記住，儘管糖尿病患者病情各不相同，但出於惠及最多患者的美好「婚後目標」，你決定幫助二甲雙胍選擇誰呢？

參考文獻：

[1] 石瑾. 2型糖尿病治療的基礎用藥--磺脲類藥物概述[J]. 藥物流行病學雜誌, 2012(6):303-305.

[2] 葉麗萍. 比較沙格列汀與格列美脲對使用二甲雙胍繼發失效的2型糖尿病的臨床療效[J]. 中華全科醫學, 2015, 13(8):1280-1282.

[3] 李洪梅. α-葡萄糖苷酶抑製劑的臨床應用[J]. 醫刊, 2007, 42(10):19-21.

[4] 楊兆軍, 楊文英, 呂肖鋒,等. 二甲雙胍與格列喹酮或阿卡波糖聯合治療2型糖尿病的臨床療效和安全性比較:多中心、隨機、開放、平行分組對照研究[J]. 中華糖尿病雜誌, 2009, 1(3):170-173.

[5] 王衛東, 徐婷娟, 徐維平. α-糖苷酶抑製劑和二甲雙胍聯用對2型糖尿病患者治療效果的Meta-分析[J]. 臨床保健雜誌, 2008, 11(6):572-574.

[6] 朱路, 李華榮. DPP4抑製劑對糖尿病的作用:遠遠超過控制血糖[J]. 新醫學, 2014, 45(2):79-82.

[7] Jadzinsky M, Pfützner A, Pazpacheco E, et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial.[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2009, 11(6):611-622.

[8] Pfützner A, Paz-Pacheco E, Allen E, et al. Initial combination therapy with saxagliptin and metformin provides sustained glycaemic control and is well tolerated for up to 76 weeks.[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2011, 13(6):567-576.

[9] Gu S, Zeng Y, Yu D, et al. Cost-Effectiveness of Saxagliptin versus Acarbose as Second-Line Therapy in Type 2 Diabetes in China[J]. Plos One, 2016, 11(11):e0167190.

[10] Gu S, Deng J, Shi L, et al. Cost-effectiveness of saxagliptin vs glimepiride as a second-line therapy added to metformin in Type 2 diabetes in China[J]. Journal of Medical Economics, 2015, 18(10):1-40.