口服降糖葯，認清16個治療誤區！

臨床上口服降糖葯種類較多，而治療時也存在著許多盲區和誤區，來看看劉禮斌教授如何為我們全面「掃盲」！

作者丨醫學界會議報道組 Sherilyn

編輯丨李小慢

來源丨醫學界內分泌頻道

3月10日~12日，「華東內分泌代謝病論壇暨醫療保健國際交流促進會糖尿病分會年會」在江蘇無錫召開。

今日（3月10日），論壇於正式開幕前舉辦了「社區糖尿病規範化管理與培訓」的繼續醫學教育，福建醫科大學附屬協和醫院的劉禮斌教授為各位同道帶來了《糖尿病常用口服藥治療中的認識誤區》的精彩演講，分享了口服降糖葯治療的相關經驗，以下是小編整理的重要內容。

目前已上市的降糖葯物有哪些？特點是什麼？

表1. 已上市的2型糖尿病藥物

二甲雙胍

作為指南推薦的2型糖尿病治療首選藥物，雙胍類藥物主要通過以下三個途徑降低血糖：

1. 降低血漿遊離脂肪酸和增加脂肪氧化；

2. 抑製糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出；

3. 提高外周組織葡萄糖利用。

1. 二甲雙胍有肝功能損害？

其實二甲雙胍並不經過肝臟代謝，但說明書提出有肝臟疾病者應避免使用。

而薈萃分析研究顯示，二甲雙胍減輕非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗，調節血脂，減輕肝損害；相關薈萃分析也指出，二甲雙胍會降低糖尿病伴肝硬化患者死亡風險；指南和共識也指出，二甲雙胍無肝毒性，但血清轉氨酶超過3倍正常上限避免使用。

表2. 指南與共識中對二甲雙胍的推薦級別

2. 二甲雙胍有腎損害？

二甲雙胍主要以原形由腎臟排泄，清除迅速，12-24h大約可清除90%，但其本身對腎臟並沒有毒性。大量臨床研究證實，肝腎功能正常的患者在常規用藥範圍內服用二甲雙胍，都不會在肝腎功能造成損害。

表3. 各國指南對二甲雙胍在不同腎功能分期的使用推薦

3. 二甲雙胍易導致乳酸性酸中毒？

目前沒有任何確切證據表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關。只有在腎功能受損[eGFR＜45 ml/min(

2)]和低氧血症的患者中，由於這兩種疾病易發生乳酸的繼續，此時不建議使用二甲雙胍。

相關薈萃分析表明長期應用二甲雙胍不增加乳酸性酸中毒的風險。同時多項研究表明，二甲雙胍在腎臟禁忌證患者中使用，乳酸性酸中毒發生頻率不高。

4. 老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍？

二甲雙胍對老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它本身的低血糖風險低的特點對老年人是獨特的益處。但對於80歲以上的高齡患者，建議定期檢測腎功能。

對於肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍確實表現出一定的減重效果。但對於體重正常的糖尿病患者，二甲雙胍沒有過度減重的風險。

2017年ADA更新的指南中，建議在長期使用二甲雙胍治療時，補充12

磺脲類

圖1. 磺脲類藥物作用機制

認識誤區：

1. 所有磺脲類藥物的低血糖風險都一樣？

不同磺脲類低血糖發生率存在差異，新型磺脲類藥物低血糖發生率相對較低，如二代的格列喹酮、三代的格列美脲低血糖風險比一代的氯磺丙脲的發生率低。

2. 磺脲類藥物會加速β細胞衰竭？

UKPDS 16的6年隨訪顯示，磺脲類、二甲雙胍或單純飲食治療，β細胞功能都會隨著秉承的進展呈進行性衰竭。

圖2. 磺脲類並未加速T2DM患者β細胞功能衰退

3. 磺脲類藥物會增加心血管風險？

2006-2011年發表的5項大型臨床研究：ADVANCE、ACCORD、ADOPT、VADT、RECORD研究提示，磺脲類藥物不會增加心血管風險。

圖3. TZD的作用機制

認識誤區：

1. TZDs會增加心血管風險？

2007年NEJM發表的一篇薈萃分析研究結果顯示，羅格列酮治療與患者心肌梗死和心血管死亡風險增加相關。

這個風波癮大美國FDA及其他主要國家的葯政機構改變了沿襲多年的以控制血糖水平作為批准這類藥物的標準。

時間到了2008年，FDA的心血管安全指南建議葯企必須提供證據表明，其研發的2型糖尿病新葯在治療糖尿病過程中出現的難以接受的心血管方面疾病的風險增加與該藥物無關；並在2-3期臨床試驗后，應對心血管時間進行可靠的薈萃分析。

風波的高潮發生於2013年7月，Circulation發表研究報告，在對BARI 2D臨床試驗數據進行的因果分析中，羅格列酮用藥超過5年的患者與不服用任何噻唑烷二酮類藥物的患者相比，二者死亡的風險相等，而且這款藥物似乎還能降低心肌梗死和中風的複合風險。

2013年11月26日，FDA發表聲明，撤回對羅格列酮的處方限制。PROactive研究及亞組數據結果也提示：某些TZD類藥物在某些條件下可以降低心血管事件發生風險。

注意：2017年ADA更新的指南提到，在有胰島素抵抗且有卒中或短暫腦缺血的非糖尿病患者，（吡格列酮）降低卒中和心肌梗死的風險。

2.TZDs會增加膀胱癌風險？

一波剛平，一波又起……

2015年7月21日，JAMA在線發表了吡格列酮膀胱癌風險10年研究結果，終結了此前中期研究分析中對吡格列酮增加膀胱癌風險的擔憂，但卻發現它可能增加前列腺及胰腺癌的風險……

注意：腎衰患者慎用TZD類！在腎衰時使用代謝可不受影響，但可因水鈉瀦留增加心衰風險。

α-糖苷酶抑製劑

α-糖苷酶抑製劑降糖的作用機制如下：

1. 競爭性抑制澱粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶；

2. 延緩葡萄糖吸收；

3. 抑制碳水化合物分解；

4. 延緩葡萄糖和果糖吸收；

5. 不影響乳糖的消化吸收。

認識誤區：

1. 老年人使用劑量需要改變？

在老年人患者中使用無需調整服藥劑量和次數，亦不增加低血糖的發生，且耐受性良好。

2. 肝功能損害？

在接受阿卡波糖每日150-300mg治療的患者中觀察到個別患者發生與臨床相關的肝功能檢查異常，但這種異常在阿卡波糖的治療過程中是一過性的。

如果3次超過正常高限，應考慮在用藥的前6-12個月內檢測肝酶的變化。一般停葯后肝酶值就會恢復正常。

注意：患有嚴重的疝氣、腸梗阻和腸潰瘍等疾病的患者不能使用這類藥物。

六

DPP-4抑製劑

圖4. DPP-4抑製劑的作用機制

認識誤區：

1. 降糖效果較弱？

相關係統性回顧和薈萃分析納入27項研究工7136名患者隨機接受DPP-4抑製劑治療，結果顯示，DPP-4抑製劑在降低HbA1c方面的力量並不弱，與磺脲類或吡格列酮相似，同時不會影響體重。

2. 胰腺炎風險？

ADA/EASD/IDF關於incretin治療與胰腺疾病的立場聲明表示：未發現incretin藥物與胰腺炎有直接關聯。若患者在使用過程中出現劇烈腹痛等急性胰腺炎的典型癥狀時，需停用這類藥物並作相關檢查。

3. 心衰風險？

2016年4月，FDA要求對含有沙格列汀和阿格列汀兩種藥物成分的藥品中增加「可能會導致心衰風險增高」的安全警示內容。

儘管最新的Meta分析結果顯示DPP-4抑製劑總體不增加心衰住院風險，但SAVOR研究提示：在特定條件及特定患者狀態中需要注意應用沙格列汀致心衰風險增加的可能性。

SAVOR-TIMI 53研究的次要終點顯示，沙格列汀組較安慰劑組，因心衰住院患者的比例顯著增加！但是，SAVOR研究發現沙格列汀不會增加心衰死亡風險；無論有無心衰病史，心血管主要終點次要複合終點兩組均無差異。

SGLT2抑製劑

SGLT2抑製劑作為即將在國內臨床應用的新型藥物，可選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側的SGLT2，減少葡萄糖重吸收並促進尿糖排泄。

認識誤區：

使用SGLT2抑製劑會引起腎損傷？

FDA在2016年7月在坎格列凈、達格列凈藥品標籤上添加警告，提示它們可能導致急性腎損傷。

EMPA-REG OUTCOME研究則提示，恩格列凈可減少腎臟疾病的進展：與安慰劑組相比，開始腎臟替代療法（例如透析）的患者比例下降55%，血肌酐加倍的患者比例下降44%，而進展為出現大量白蛋白尿的患者比例下降38%。

表4. 腎臟損傷的對比

無論是傳統藥物二甲雙胍，還是新型藥物如SGLT2抑製劑類，了解禁忌證和辨析認識中的誤區對臨床2型糖尿病的治療都十分有益，隨著各項研究的發展，未來口服藥物治療一定會更加精準，更加完善！

2017華東內分泌代謝病論壇暨醫療保健國際交流促進會糖尿病分會年會，匯聚了內分泌領域的專家學者，帶來了一場學術上的饕餮盛宴。《醫學界》記者後續還會為大家呈現更多精彩內容，敬請關注！