Science子刊：新策略連環出擊抵抗胰腺癌

在一項新的研究中，澳大利亞研究人員揭示出一種有前景的治療胰腺癌的新方法：靶向這種腫瘤周圍的組織使得它變得「更加柔軟」和對化療作出更大的反應性。相關研究結果發表在2017年4月5日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Transient tissue priming via ROCK inhibition uncouples pancreatic cancer progression, sensitivity to chemotherapy, and metastasis」。

在這項以小鼠和胰腺癌病人樣品為實驗對象的研究中，這些研究人員利用法舒地爾（Fasudil）三天療程對胰腺瘤進行預處理（priming）。作為一種藥物，法舒地爾讓腫瘤周圍的組織鬆弛，從而讓腫瘤變得更加柔軟，並且也讓腫瘤周圍的血管泄漏。他們隨後利用標準的胰腺癌化療藥物治療它們。

顯著的是，這種連續兩步方法讓存活時間加倍，而且也會阻止癌症擴散到其他的組織中。

胰腺癌具有較差的僅7%的五年存活率，這一數字在過去40年來很少發生變化。作為不能動手術的胰腺癌的標準療法，聯合化療在延長存活期方面僅是適度有效的。

論文共同通信作者、澳大利亞加文醫學研究所的Paul Timpson博士說，「我們的團隊對到2020年將胰腺癌成活率增加一倍的國際目標備感鼓舞，因此，特別激動人心的是，我們能夠在臨床前模型中實現這一點。」

論文共同通信作者、加文醫學研究所的Marina Pajic博士強調了這項研究的臨床重要性。

「我們在多種模型（包括病人源性胰腺癌模型）中測試了在化療前進行預處理的效果，因此我們認為我們的發現使得我們朝臨床轉化更接近一步。」

像所有實體瘤那樣，胰腺瘤存在於一種複雜的微環境中。這種微環境由這種腫瘤周圍的細胞、血管和其他的被稱作基質（stroma）的結構組成。癌細胞與周圍的基質結構之間的相互作用在腫瘤存活和進展中發揮著重要的作用。

通過利用法舒地爾對胰腺瘤進行預處理，這些研究人員瞄準這種基質而不是這種腫瘤本身。法舒地爾是蛋白ROCK的一種抑製劑。ROCK通常作用於腫瘤周圍的細胞，讓它們變得更加堅硬，從而促進癌症進展。

Timpson博士說，「針對靶向這種基質是否能夠讓胰腺瘤對治療更加敏感，一直存在激烈的長期爭論。」

「我認為我們解決了這個爭論。我們首次能夠證實首先處理這種基質隨後治療這種腫瘤、對這種治療時間安排進行微調使得效果最大化同時讓副作用最小化是至關重要的。」

為了微調這種連續治療方法，這些研究人員利用前沿的活體內顯微技術直接觀察活動物體內的胰腺瘤，並且實時地和三維地觀察利用法舒地爾進行預處理如何改變這種腫瘤和它周圍的基質。他們也觀察了這種腫瘤周圍的血管如何受到影響。

Pajic博士說，「我們看到隨著時間的推移，這種基質會軟化，並且也能夠觀察到癌細胞並不會如此容易地擴散到肝臟等繼發位點（secondary site）。」

「我們也在一段時間內利用血液中的熒光量子點研究了給這種腫瘤供應營養的血管。顯著的是，在利用法舒地爾處理之後，我們觀察到這些量子點從這種腫瘤附近的血管中釋放出來，這就表明這些血管發生泄漏。」

這些研究人員作出結論：利用法舒地爾處理以兩種方式使得胰腺瘤對化療更加敏感：讓這種基質軟化；通過泄漏的血管，促進化療藥物運送到這種腫瘤中。

重要的是，這些研究人員也證實一些胰腺瘤要比其他的胰腺瘤對這種連續治療方法具有更好的反應。利用來自澳大利亞胰腺癌基因組計劃（Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative）的胰腺瘤樣品，他們開發出一種自動化腫瘤組織分析方法來預測一種胰腺瘤對這種療法的反應。

Timpson博士說，「我們觀察到這種療法最適合於治療周圍具有大量基質的胰腺瘤和周圍具有高密度血管的胰腺瘤。」

對Timpson博士和Pajic博士而言，這項研究最激動人心之處在它的臨床潛力。

Pajic博士指出，「在日本，法舒地爾在臨床上被用來治療中風，而且它的專利保護已到期，因此有強大潛力將它改用於胰腺癌治療。」

「再者，在診所中，法舒地爾已被服用了較短的3天時間，正如我們在這項研究中所做的那樣，而且存在廣泛的安全數據來驗證這種方法。」

「我們想要在未來看到將法舒地爾或其他藥物轉化為胰腺癌的精準療法，因此接受這些療法的病人將是基於他們每個人的腫瘤生物學特徵最為匹配的。」

通過密切地與澳大利亞金霍恩癌症中心（Kinghorn Cancer Centre）的臨床科學專家合作，這些研究人員如今計劃將這些發現轉化為早期的臨床試驗以便研究這種新的連續治療方法的安全性。

Timpson博士和Pajic博士也對這種新療法用於治療其他的實體瘤的潛力感到激動人心。這些實體瘤如胰腺癌那樣被基質包圍著，具有較差的藥物運送，而且可能通過「預處理」讓它們對治療敏感。

原始出處：Claire Vennin, Venessa T. Chin, Sean C. Warren et al. Transient tissue priming via ROCK inhibition uncouples pancreatic cancer progression, sensitivity to chemotherapy, and metastasis. Science Translational Medicine, 05 Apr 2017, 9(384):eaai8504, doi:10.1126/scitranslmed.aai8504