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透皮給葯系統全球市場將達814億美元,這20家企業都在作何努力?

現代人生活壓力大、作息不規律,是造成糖尿病、高血壓等慢病高發的主要原因。治療慢性疾病,最常規的方法就是口服和靜脈輸送藥物,但這兩種方法都有各自的弊端。

口服,藥物進入血液的速度緩慢;靜脈注射,除了疼痛,還有可能給患者帶來感染的風險。所以近年來,患者和醫生逐漸傾向於快速無痛的藥物遞送方法,比如透皮給葯系統。

透皮給葯系統(TDDS)是指在皮膚表面給葯,使藥物以恆定速率(或接近恆定速率)通過皮膚,進入體循環產生全身或局部治療作用的新方法。

透皮遞送雖然具有挑戰性,但相對於口服、靜脈或腸道等方式,它卻有著顯著的優勢:

  • 避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的降解,減少用藥的個體差異;

  • 透皮給葯比口服給葯更穩定地直接進入血液,藥效更快、更好;

  • 維持恆定的有效血葯濃度,避免了口服給葯等引起的血葯濃度峰谷現象,降低了毒副反應;

  • 使用方便,可持續控制給葯速度,靈活給葯(可隨時中斷),特別適合嬰兒、老人和不易服藥的病人。

透皮給葯是新發展起來的新型給葯系統,鑒於其更人性化的給葯治療特點以及透皮技術的不斷發展,現已成為製藥行業發展最快的行業之一。根據Grand View Research公司的一份新報告,全球透皮給葯系統市場預計到2024年將達到814億美元。

2013-2024年 全球透皮給葯系統市場預測及技術分析(來源:Grand View Research)

透皮技術的創新,如微針或機械陣列納入透皮貼片,也讓這個市場在未來幾年變得有利可圖。目前改善藥物透皮吸收的技術,包括化學促滲劑、電穿孔技術、微針技術、離子導入技術、超聲促滲技術、激光促滲技術和熱穿孔技術等。

據Grand View Research的報告顯示,以微針和機械陣列為導向的透皮給葯產品最有增長潛力,其中機械陣列透皮給葯系統預計將以超過12.5%的利潤率增長。

另外,心血管領域將是透皮給葯系統市場增長最快的應用領域,預計年均複合增長率將超過12%。透皮給葯系統在心血管領域的治療則主要用於心絞痛、高血壓和充血性心力衰竭。

另外,在地區分佈上,北美地區是最大的經皮給葯系統市場。2015年,北美就佔據了50%的市場份額。這主要在於該地區強大的技術研發實力和市場需求。亞太市場因醫療基礎設施的快速發展和醫療保健支出的增長,也在以12%的複合增長率不斷擴大。

透皮給葯系統主要的促滲技術介紹

由於皮膚角質層對藥物透皮吸收的屏障作用,使得大多數藥物,即便是一些劑量低、療效高的藥物,其透皮速率和滲透量也難以滿足治療的需求,是開發透皮給葯製劑的重大障礙。因此,透皮給葯系統的促滲方法成為了行業內研究的焦點。目前常用的促滲方法包括:化學方法、物理方法藥劑方法。

這三種方法當中,化學和藥劑學方法都比較傳統。近年來,越來越多的行業專家開始對促進藥物透皮吸收的物理方法感興趣。物理促滲方法及時有效地擴大了可用於透皮給葯的藥物範圍,特別是蛋白質類和肽類藥物。

物理促滲方法可以通過控制外部力量,達到精密控制經皮吸收的目的。由此誕生出許多新型促透技術,其中包括離子導入、電致孔、超聲導入、微針等。

離子導入

離子導入是在外部施加小電流的方式,促進離子透過皮膚,進入局部組織或血液循環的一種生物物理方法。離子導入能促進離子或非離子型藥物,依賴於電化學電位梯度進入人體內。

在電流的影響下,皮膚組織易發生變化,使細胞間的脂質重排或改變組成,從而形成人工通路」,讓帶電粒子通過。離子電滲也能促進一些不帶電荷的溶質透皮轉運。

離子導入透皮給葯系統適用於離子型和大分子多肽類藥物的經皮給葯,可通過調節電流的大小來控制藥物經皮導入的速率。除電流強度之外影響離子導入的因素還有電場持續時間,介質的PH值,藥物解離性質和電極等。

電致孔技術

電致孔採用瞬間(毫秒到微妙之間)高電壓脈衝電場,在細胞膜脂質雙分子層中形成暫時的、可逆的親水性孔道,增加細胞膜滲透性,以提高藥物經皮吸收的方法。這種方法具有普適性和無毒性,作用於完整的皮膚,且透皮滲透速率可嚴格控制。

主要表現為:

  • 應用瞬時電脈衝改變皮膚角質層脂質分子的定向排列,形成可滲透性的孔道,這種孔道是暫時的,當脈衝電場結束時,孔道關閉,皮膚滲透性便可恢復。

  • 電致孔技術在透皮給葯過程中,除了電致孔引起皮膚滲透性增加外,荷電分子也受電場力的作用,在電場力作用下轉運,兩者何者為主,決定於外加脈衝電場的電學參數和藥物的理化性質。

超聲導入技術

超聲導入,是一種利用具有高能量和高穿透率的超聲波,促進藥物經皮透過的方法。超聲波增加藥物的透皮吸收主要表現為以下4個方面:

1、致熱作用,也稱熱效應。超聲波在傳播過程中,藥物介質、皮膚、皮下組織能將超聲波變化為熱能,導致這些部位血管擴張,皮膚毛孔、汗腺導管口徑擴大,破壞皮膚細胞膜的通透性,因而增加藥物的吸收;

2、機械作用,也稱機械影響、輻射壓作用。超聲波的高速振動,改變皮膚層結構,使角質層脂質雙分子層在這種應力下變得無序化,增加滲透性;

3、對流運輸,也稱聲微流。這種聲微流能促使藥物向皮膚、汗腺、毛囊的通道流動和轉運,並能產生切變力,降低皮膚屏障,增加藥物的擴散性;

4、空化效應,也稱為空化反應、空化作用,是超聲促滲的主要基質。在超聲波的作用下,引起介質和細胞內分體分子、氣泡的振動及氣泡破裂形成的空隙和空囊稱之為空化反應。這樣形成的通道,大大增加了藥物的經皮透過。

超聲導入技術與化學促進劑相比安全性更高,超聲停止后皮膚屏障功能恢復更快。與離子導入法相比選用藥物範圍廣,不限於電離型和水溶性藥物,超聲波法可透過皮膚以下5cm,而離子導入法達到的深度不超過1cm,無電刺激現象,更適合於生物大分子藥物。

微針給葯技術

微針可以定義為高10-2000μm、寬10-50μm的針,具有給葯意義的裝置是微針陣列,即許多微針以陣列的方式排列在給葯載體上。

微針的長度在幾百微米到幾毫米不等,它可以恰好穿過皮膚角質層而又不觸及痛覺神經,在起到促進藥物滲透的同時又不引起痛感和皮膚損傷

製造微針的材料主要有金屬、硅、二氧化硅及可生物降解的聚合物等。不同材料的微針具有不同的特性和用途。

微針的類型可分為實心微針和空心微針兩大類。其中,空心微針陣列具有注射器與經皮給葯貼劑的雙重點,適用於液態和治療劑量要求更大的藥物,特別適合核酸類、多肽類、蛋白疫苗等生物技術藥物的給葯。

微針最重要的優勢在於它可以使大分子穿透角質層,並且相對於注射給葯,它幾乎無損傷性、無痛感,相當於皮下給葯,易被患者接受。另外,通過微針給葯,藥物的劑量比較穩定且可控制。

激光微孔技術

激光微孔技術是以一定強度的激光照射人體,在一定範圍和深度內,通過激光能量改變機體組織的分子排列結構,在組織中形成密集的孔道,使其發生組織學而非解剖學的改變,從而減少藥物的透皮障礙,提高透過速率。

將皮膚反覆(>100次)暴露在激光中,皮膚透過性將增加100倍以上,目前研究者認為,激光能更有效地促進藥物轉運。多項研究結果表明,此技術可使藥物以很高的速率浸透生物膜的脂質雙分子層結構,是一種非常吸引人的新技術。

全球透皮給葯系統行業主要的參與者

全球透皮給葯系統行業主要的參與者包括Novartis AG(諾華公司)、強生製藥、Mylan Pharmaceuticals(邁蘭製藥)、4P Therapeutics、Transdermal Corporation和Echo Therapeutics等。動脈網整理了全球最主要的20家透皮給葯企業,他們正在採用微針、貼劑、超聲和激光等技術研發給葯系統。

1、Novartis AG(諾華公司)

諾華公司是一家全球醫療保健公司,總部位於瑞士,於1996年建立。諾華致力於為患者和社會提供醫療保健解決方案,以滿足其日益變化的需求。公司具有全球規模和創新能力的三大業務——創新葯、眼科保健和非專利葯。

2015年9月,諾華公司推出了用於治療阿爾茨海默病的透皮貼劑。除了擴大其產品組合外,還為阿爾茨海默病患者提供了一種新的治療方案。

2、強生旗下的ALZA公司

強生旗下的ALZA公司是藥物遞送系統領域的先驅,1968由Alejandro Zaffaroni博士創立,並於2001年被強生公司收購。

ALZA公司主要提供口腔、經皮、植入式和脂質體技術,並作用於超過20種處方葯的藥品遞送系統上。公司研發了Macroflux透皮給葯技術、隱型脂質體 ( STEALTH Liposomes) 技術、OROS滲透技術和DUROS植入式滲透型給葯系統等7種透皮給葯技術,幫助生物活性大分子和小分子複合物的持續給葯,藥效長達數日到1個月。

3、Mylan Pharmaceuticals(邁蘭製藥)

邁蘭公司(Mylan)美國著名的製藥廠商,是全球第二大醫藥原料供應商和第三大非專利藥品生產商,於1961年成立,其前身為Mylan Laboratories,總部位於賓夕法尼亞州匹茲堡市。

作為北美最大的透皮給葯系統(TDDS)生產商,Mylan致力於設計、開發和製造高品質創新型透皮給葯系統,即通過皮膚遞送藥物的粘合劑貼劑,可治療多種疾病。邁蘭是第一個獲得通用硝酸甘油、雌二醇和芬太尼透皮系統批准的企業。

4、Echo Therapeutics

Echo Therapeutics是一家位於美國費城的醫療器械公司,其在先進皮膚滲透技術方面擁有深厚專長。Echo開發的非侵入式連續血糖監測儀Symphony,採用了皮膚透析方式採集皮下組織液中的血糖濃度。

另外,Echo推出的Prelude SkinPrep透皮給葯系統,是一種無針藥物遞送裝置,作為增強皮膚滲透以及局部遞送藥物的平台。該平台搭上Symphony連續血糖監測儀,將會是一套完美的糖尿病管理方案。

5、Transdermal Specialties

Transdermal Specialties公司是藥物和化妝品行業超聲波活性貼劑遞送系統的先驅。本公司開發了專利給葯系統,打破了貼片技術的新局面。

該系統旨在規定的時間內生成可變強度和頻率的超聲波傳輸,以擴展皮膚孔隙,方便將藥物輸送到血液(U-Strip),以及將化妝品輸送到皮膚下方(U-Wand)。

通過調整交替波形的時序來實現滲透的變化。其中,針對糖尿病研發的U-Strip超聲波帶,通過胰島素貼片進行特殊的超聲波傳播,以擴大皮膚孔隙,使大分子藥物能夠穿透汗液孔,然後穿透血液。

6、4P Therapeutics

4P Therapeutics是美國一家專註於新型藥物傳遞技術和治療學研究與開發的私營公司。公司在開發廣泛的透皮藥物輸送技術方面具有豐富經驗,包括常規的透皮系統、用於遞送水溶性小分子的新型透皮技術以及通過針注射遞送肽、蛋白質、疫苗和大分子的透皮技術。

目前公司的重點是開發注射化合物的透皮系統。產品包括阻止濫用威懾芬太尼的透皮系統Defent,以及代替生育注射卵泡刺激激素的貼片給葯系統FSH。

7、LaserLeap Technologies

成立於2001年的葡萄牙公司LaserLeap Technologies,將研究了20年的激光和超聲波技術與創新材料相結合,推出了一套激光透皮給葯系統。

這種透過給藥專利技術,是將攜帶型激光器和脈衝轉壓力波材料結合,以產生高頻超聲波的方式輔助藥物遞送。壓力波是無痛的,能夠改變皮膚結構幾分鐘,讓藥物和化妝品輸送擁有足夠的時間。

簡單來說,就是給皮膚開了一個通道,待藥物輸送完畢后,皮膚的自然彈性又會使其恢復到原來的位置,因此整個給葯過程是非常安全的。LaserLeap滲透皮膚的方法,不僅能輸送化妝品,還能透皮輸送麻醉劑、皮膚癌藥物、疫苗和生物技術藥物等。

8、Nanomed Skincare(納通生物)

蘇州納通生物納米技術有限公司成立於2007年,位於蘇州工業園區生物納米科技園。公司專註於研發、生產、銷售利用物理原理無創促進皮膚吸收的元件和系統產品。

納通獨有的SPE納米晶片專利技術,致力於為人們提供安全溫和、精準有效、按需緩控的促滲工具及方法,讓護膚品能更精準有效地被吸收,滲透能力大約提高了10-20倍。SPE產品,是國際生物納米領域最領先的科技結晶,前所未有地改變了皮膚對護膚品的吸收。

9、Prometheon Pharma

位於美國佛羅里達州的Prometheon Pharma公司開發了一種可生物降解的貼片,用於無分子藥物(如胰島素)的無針輸送。公司的專利Topicon透皮給葯技術,採用無針或微針的方式,為那些害怕打針的患者,提供了一種注射針劑的替代方案。

比如,針對糖尿病患者,公司推出了NoPricks無針胰島素貼片,讓那些需要每天注射胰島素的患者,可以告別打針,實現透皮胰島素遞送,最高可7天連續透皮給葯。通過降低頻繁皮下注射的方式,有望改善藥物依從性,減少併發症,從而改善糖尿病患者的臨床結果和生活質量。該產品目前還在研發中,預計2018年正式推出。

10、Zosano Pharma

Zosano Pharma是一家位於美國私營製藥公司,成立於2006年10月,位於美國加利福利亞州。公司擁有30多年的透皮給葯經驗,致力於通過頭皮給葯系統,讓患者減輕口服藥的限制,緩解病痛。

Zosano Pharma的給葯系統由透皮膠粘劑和塗有專利配方藥物的鈦微注射劑組成。通過手持式施藥器,將粘合劑施加到指定部位並控制好施藥量。手持施藥器在塗抹粘合劑的時候,微注射劑會滲透皮膚,讓藥物通過毛細血管快速溶解和吸收。目前,公司推出的甲狀旁腺激素(PTH)透皮微注射給葯系統已經完成了治療嚴重骨質疏鬆症的2期臨床試驗。

11、Medherant

英國的Medherant公司正在為處方葯和非處方葯開發一種新型的的透皮藥物遞送貼片——TEPI。相比其他藥物貼片和凝膠,TEPI擁有更高的藥物負載能力,可釋放更多的藥物,延長給葯時間。

目前大多數貼片技術的藥物負載能力都有限,讓患者通過皮膚得到的藥物很少,療效不佳。TEPI不僅藥物劑量可調整,同時還增強了貼劑的粘性,而且也很容易去除清洗。現在Medherant公司主要用它來遞送布洛芬和水楊酸甲酯。未來,該貼片將有更多的應用,包括以前不可用貼劑遞送的藥物。

12、Avro Life Science

2016年成立的加拿大公司Avro Life Science正在開發一種獨特的透皮貼片,用於兒科遞送抗組胺葯。

整個北美洲有1/3的孩子患有季節性或寵物過敏症。Avro life science公司用這種最簡單的貼劑方法,讓孩子擺脫麻煩的藥物,只需一片貼劑粘在皮膚上即可。產品由襯墊、藥物、緩釋膜和膠粘&滲透增強劑四層組成。襯墊保護貼片免受外部環境影響,緩釋膜可控制藥物緩慢釋放。

13、MedPharm

MedPharm是世界領先的局部和透皮藥物開發公司。其在透皮和局部(皮膚、指甲、鼻、肺和其他粘膜)製劑和藥物遞送系統方面擁有非常專業的知識,因而獲得了國際認可。

該公司經營混合商業模式,擁有CRO業務和開發計劃,其中包括MedSpray、MedRo和AquaRMed等新型局部和透皮藥物遞送系統的專利組合。MedPharm已經成功為其客戶帶來了許多透皮產品,具有使用各種透皮平台開發產品的經驗,包括:貼劑、離子電滲療法、透聲電脈、微針、無針注射、熱消融等。

14、Syntropharma

Syntropharma是一家英國新興的製藥公司,成立於2005年,專註於將通用化合物重新設計成適用於皮膚的貼片,來改善臨床癥狀。

Syntropharma代表了新一代具有前瞻性思維的製藥公司,通過使用透皮技術創造出創新和差異化的產品,並在治療慢性疾病方面具有真正的臨床優勢。公司與世界一流的專家團隊合作,共同開發透皮產品,其透皮給葯貼片已被阿根廷監管機構批准使用。

15、Phosphagenics

Phosphagenics是一家澳大利亞的生物技術公司,成立於2004年,致力於研發新的藥物遞送系統,以增強藥品的有效性和耐受性。

Phosphagenics開發的具有專利的藥物輸送系統TPM(Targeted Penetration Matrix定向滲透矩陣),是一個多功能、非侵入性、無刺激的遞送技術。不同於其他藥物滲透系統,TPM可以被調製,以控制遞送的速率和位置。TPM可以配置成凝膠、貼劑、乳膏或噴霧系統,提供各種劑型以滿足特定的需求。

16、Novopyxis

Novopyxis是美國一家開發新型抗炎治療和干預措施的生物技術公司,由麻省理工學院幾位科學家、工程師和數學家於2013年成立。公司目前研究的重點是治療由ALS與囊性纖維化引起的神經和代謝疾病。

該公司推出一款手持式無針透皮給葯系統(專利申請中),利用獨特的流體物理學原理將大分子藥物滲透到皮膚內部,並且將藥物濃度提高60%。該技術已經得到NASA、美國退伍軍人協會和布里格姆婦女醫院等組織的支持。

17、TTS Pharma

TTS Pharma於2012年底成立,並通過收購Transdermal Technology & Systems (TTS) 有限公司作為其戰略投資和企業重組的一部分,加強集團在歐洲和亞洲進行活動。在藥物輸送領域,該公司已經擁有25年多的經驗,開發了多項專利技術。

該公司推出了世界上第一個伴隨診斷(CDx)透皮貼片。伴隨診斷是一種體外診斷技術,能夠提供患者對靶向藥物治療的反應信息,以改善治療措施和方案,降低治療費用。伴隨診斷貼片比單獨的診斷測試或「盲目」處方在臨床應用上更好。

18、Particle Therapeutics

Particle Therapeutics是一家位於牛津的藥物輸送公司,主要開發創新的顆粒配方和藥物輸送技術,以改善藥物的功效和使用方法。

公司的第一個產品是預先裝有胰高血糖素顆粒的一次性無針送貨裝置。該裝置利用粒子治療學,向嚴重低血糖的糖尿病患者提供胰高血糖素的緊急遞送。該粒子治療裝置,是一種無針裝置,壓在患者皮膚上,通過按壓按鈕激活,可在幾分鐘內讓低血糖患者恢復意識。

19、Pantec Biosolutions

Pantec Biosolutions是一家大型生物製藥和研究透皮給葯技術的公司,成立於2006年,位於瑞士和奧地利之間的袖珍國家列支敦斯登。公司專註於激光微孔透皮藥物遞送技術的研發。

Pantec Biosolutions基於這種激光微孔技術開發了兩個設備:PLEASE專業版和私人版。專業版目前已獲CE認證且上市銷售,主要用於常規或美學皮膚科的辦公室或診所;私人版還在研發中,作為與大分子藥物遞送貼片技術相結合的一種裝置,應用於不育治療和其他領域。

20、Lohmann Therapie-Systeme

Lohmann Therapie-Systeme (LTS)是德國的一家製藥公司,始建於1984年,現在是創新透皮給葯系統和口服藥物市場的全球領導者。公司擁有約20多種品牌藥物暢銷全球。

在新的經皮技術的驅使下,LTS針對大分子和生物活性物質,推出了透皮遞送微針貼劑。透皮貼片或經皮治療系統(TTS)直接施加在皮膚上,將活性成分經皮膚吸收,並通過體內血流分佈開來。近30年來這種創新貼劑,方便了許多患者的治療。

雖然透皮給葯技術為臨床治療提供了新的方案,但它也有一定的局限性:

  • 一是皮膚為人體天然的屏障,大部分的藥物均難以足夠量地透過這道屏障,所以透皮給葯不太適合劑量大的藥物;

  • 二是藥物的分子量、極性、熔點均影響藥物的透皮吸收;

  • 三是皮膚表面的微生物及皮膚中的酶對某些藥物有降解作用。

未來透皮給葯系統市場想要有大的發展,這些問題將是首先需要突破的。

文|楊娟

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